[发明专利]一种二丙酸阿氯米松中间体11-β羟基孕甾的合成方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种二丙酸阿氯米松中间体11‑β羟基孕甾的合成方法。其以式Ⅱ化合物为原料，在锌粉、六水三氯化铬与巯基乙酸作用下进行自由基反应得到11‑β羟基孕甾。本发明提供的方法操作简单，收率较高，适合工业生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种二丙酸阿氯米松中间体11-β羟基孕甾的合成方法。

背景技术

二丙酸阿氯米松为低中效皮质类固醇激素药物，药理试验研究表明其具有抗炎、抗过敏、抗增生的作用。临床上二丙酸阿氯米松具有抗炎、止痒和收缩血管的作用。通常认为皮质类固醇通过诱导脂皮素类，抑制磷脂酶A2水解膜磷脂释放花生四烯酸，从而控制前列腺素和白三烯等炎症介质的生物合成，发挥抗炎作用，11-β羟基孕甾作为二丙酸阿氯米松一个非常关键的中间体，其结构式为：

现有技术合成11-β羟基孕甾的方法有：

美国专利US5426198采用锌粉、巯基乙酸、三氯化铬在N,N二甲基甲酰胺与四氢呋喃混合溶剂进行反应，分别在摸索了温度在室温和回流进行反应，室温需要2.5天反应完，回流反应需要1.1小时，此方法纯度为80～95％，反应时间长能耗较高生产成本高，不适合工业化生产。

用微生物转化法引入11-α羟基，再用化学合成法将11-α羟基转化为11-β羟基的方法是目前国内外甾体合成中引入11-β，羟基最常用的方法，该方法技术不成熟，合成路线长，生产周期长，生产成本高，不适合工业产业化。

因此本发明的发明人员开发一种反应条件温和，操作简单，用时短且产物纯度高的11-β羟基孕甾的制备方法。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备11-β羟基孕甾的方法，其具有反应条件温和，反应所需时间短且操作简单的优点。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

11-β羟基孕甾由式Ⅱ所示的化合物在锌粉、六水三氯化铬与巯基乙酸作用下发生自由基反应生成，反应的溶剂为N,N二甲基甲酰胺、丙酮、N,N二甲基乙酰胺的一种或多种，反应式如下：

作为优选的方案，上述自由基反应的反应温度为-50～50℃。

进一步优选地，自由基反应的反应温度为-10～10℃。

作为优选的方案，上述式Ⅱ化合物与溶剂的摩尔比为1:1.0～20.0，优选为1.0:1.0～10.0，进一步优选为1.0:5.0～10.0。

作为优选的方案，上述式Ⅱ化合物与锌粉的摩尔比为1:1.0～10.0。

进一步优选地，上述式Ⅱ化合物与锌粉的摩尔比为1.0:1.0～5.0，进一步优选为1.0:1.0～3.0。

作为优选的方案，上述式Ⅱ化合物与巯基乙酸的摩尔比为1:1.0～10.0。

进一步优选地，上述式Ⅱ化合物与巯基乙酸的摩尔比为1:1.0～5.0，进一步优选为1.0:1.0～3.0。

作为优选的方案，上述式Ⅱ化合物与六水三氯化铬的摩尔比为1:0.1～5.0。

进一步优选地，上述式Ⅱ化合物与六水三氯化铬的摩尔比为1:0.1～2.0，进一步优选为1.0:0.1～1.0。

作为优选的方案，上述自由基反应的反应时间为0.5～5小时。

上述制备11-β羟基孕甾的方法，包括以下步骤：

1)无氧条件下在溶剂中加入三氯化铬、锌粉、巯基乙酸和式Ⅱ化合物，发生自由基反应，得溶液1；