[发明专利]一种吡啶并嘧啶衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种吡啶并嘧啶衍生物的制备方法，该方法利用3‑甲基‑2‑戊烯二酸二酯和环戊胺经酰胺化缩合制备1‑环戊基‑4‑甲基吡啶‑2,6‑(1H,5H)‑二酮，然后依次与甲叉化试剂(N,N‑二甲基甲酰胺缩二醇)、尿素“一锅法”缩合得到2‑羟基‑5‑甲基‑8‑环戊基吡啶[2,3‑d]并嘧啶‑8‑氢‑7‑酮。然后经氯代反应和溴代反应制备2‑氯‑5‑甲基‑6‑溴‑8‑环戊基吡啶[2,3‑d]并嘧啶‑8‑氢‑7‑酮。本发明不使用价格较高的三卤代嘧啶、钯盐催化剂和3‑硼酸酯取代巴豆酸乙酯，所用原料价廉易得，易于操作，反应收率稳定，三废量少，反应原子经济性高，成本低，易于绿色工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种制备帕博西尼关键中间体吡啶并嘧啶衍生物的制备方法，尤其涉及一种2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮的制备方法，属于医药化学技术领域。

背景技术

帕博西尼(Ⅶ)，商品名为Ibrance，英文名为Palbociclib，中文名又称帕博赛布或帕博西林，是辉瑞公司开发的一种突破性乳腺癌药物，于2015年2月3日获美国FDA批准，用于选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，其联合芳香化酶抑制剂来曲唑用于ER+/HER2–绝经后转移性乳腺癌的一线治疗。帕博西尼是全球首个上市的CDK4/6抑制剂。帕博西尼的CAS号为[571190-30-2]，化学名称为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮。其中原研公司申报研发路线是以2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅰ)为关键中间体来制备帕博西尼，相关化学结构式如下：

专利WO2008032157、US20160002223、CN105130986和CN105622638均使用2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅱ)制备帕博西尼，并详细描述了化合物Ⅱ的制备方法，即以2,4-二氯-5-溴(碘)嘧啶为原料，和环戊胺进行4-位取代反应得2-氯-4-环戊基氨基-5-溴(碘)嘧啶，然后于钯盐催化作用下和3-硼酸酯取代巴豆酸乙酯经Suzuki反应偶联、内酰胺化得到2-氯-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮，再利用NBS或溴素经溴代反应制备2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮，总收率为35.9％至60.6％，反应过程描述为合成路线1。

上述制备路线所用原料2,4-二氯-5-溴(碘)嘧啶价格较高，不易获得，钯盐催化剂、3-硼酸酯取代巴豆酸乙酯价格高，收率不稳定，反应原子经济性低，不利于中间体Ⅰ的绿色工业化生产和成本降低。

发明内容

针对现有技术的不足，为了以价廉易得的原料、简化的工艺流程制备帕博西尼，本发明提供一种制备帕博西尼所需关键中间体吡啶并嘧啶衍生物的制备方法，即2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅰ)的制备方法。

本发明技术方案如下：

一种2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅰ)的制备方法，包括步骤：

(1)于溶剂和催化剂存在下，3-甲基-2-戊烯二酸二酯(Ⅱ)和环戊胺，经酰胺化缩合制备1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮(Ⅲ)；所得化合物(Ⅲ)与甲叉化试剂于溶剂中，缩合制备1-环戊基-4-甲基-5-二烷基氨基甲叉基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮(Ⅳ)，再与尿素缩合得到2-羟基-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅴ)；