[发明专利]海洋微生物来源的二倍半萜AsperterpinolB衍生物及合成方法与糖酶应用

说明书

本发明公开了海洋微生物来源的二倍半萜Asperterpinol B衍生物及合成方法与糖酶应用。其化学结构如结构式Ⅰ的酯类衍生物、结构式Ⅱ的酰胺类衍生物、结构式Ⅲ的五元环脱水衍生物或结构式Ⅳ的八元环脱水酰胺类衍生物，或其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子：R₀：为X取代的碳原子数为1‑10的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃或苯基，X为H、Cl、Br、F、I、CN、NO₂、CF₃、OH、OCH₃、COOH或COOCH₃；R₁、R₂：为X取代的碳原子数为1‑10的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、N/O/S杂环或苯基，X为H、Cl、Br、F、I、CN、NO₂、CF₃、OH、OCH₃、COOH或COOCH₃。本发明通过将Asperterpinol B结构修饰，得到一系列具有很好α‑葡萄糖苷酶活性的化合物，为临床治疗糖尿病提供了新候选药物分子。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地说，涉及海洋微生物来源的二倍半萜Asperterpinol B(Ze’en et al.,2013)衍生物的制备和其衍生物在α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用。

背景技术

糖尿病(DM)是一种与胰岛素产生和作用异常相关、以高血糖症为主要特征的代谢性疾病。糖尿病主要分为两大类：以胰岛素绝对缺乏为主的Ⅰ型糖尿病及以胰岛素相对缺乏和胰岛素抵抗为主的Ⅱ型糖尿病。随着人们生活水平的提高，糖尿病(DM)对人类健康的日益严重，成为全球性的公共卫生问题。据国际糖尿病联盟(IDF)有关统计表明，2015年全球糖尿病患者约4.15亿人，预计在2040年将达到6.42亿人，糖尿病已成为继肿瘤、心血管疾病之后第三位严重威胁人类健康问题的慢性疾病(IFD diabetes atlas 7^th edtion，IDFreport 2014and 2015)。由于糖尿病还会导致多种慢性急并发症，造成肝、肾及心血管系统的损害，因此解决糖尿病疾病问题刻不容缓。

糖尿病与α-葡萄糖苷酶有密切关系。淀粉等碳水化合物类食物在摄入人体后并不能直接被吸收，而是在口腔及胃肠道等各种消化酶的作用下逐步水解成葡萄糖才能被小肠吸收。α-葡萄糖苷酶(AG)是存在于小肠上端粘膜上的消化酶，能水解二糖或者多糖的α-1,4糖苷键，进而将多糖水解成葡萄糖和其他寡糖。α -葡萄糖苷酶抑制剂(AGI)可以竞争性与AG的催化位点结合，抑制AG催化活性，延缓多糖水解成葡萄糖和其他可吸收寡糖，进而使血糖维持在正常水平，防止高血糖和其他并发症的发生(Azuma et al 2011)。某些AGI也可非竞争性的与 AG的其他位点结合来抑制AG的催化活性。目前市场上治疗糖尿病的药物已经开发，如阿卡波糖、二甲双胍、格列美脲和瑞格列奈等，但是这些药物存在膨胀，腹胀、肠胃气胀、腹泻、肠气囊肿胀的等不良反应，长期服用会导致患者体重增加，易发生低血糖不良反应(Kihara et al.,1997；Güemes et al.,2016)。糖尿病药物虽然能较好的控制空腹血糖含量，但是不能完全控制餐后血糖的升高。因此人们迫切需要一种能有效降低高血糖，能控制餐后血糖含量，无毒副作用的α-葡萄糖苷酶抑制剂。

海洋特殊生态环境中的生物，其代谢产物丰富新颖，是具有新药开发潜力的新领域，拓展新药的重要资源。人们从海洋生物中提取出的海洋天然产物代谢物如萜类、甾醇类、多糖、生物碱、脂肪酸和蛋白质，这些海洋天然产物具有良好的生物活性包括抗菌、抗真菌、抗原生生物、抗结核、抗病毒、抗炎、酶抑制剂等药理活性，对开发高效安全的α-葡萄糖苷酶抑制剂提供重要资源。人们发现萜类具有良好的α-葡萄糖苷酶抑制活性，如从Diospyros mespiliformis中分离的三萜羽扇豆醇(Mohamed et al.,2009)，从Alpinianigra中分离出的二萜化合物半日花烷二萜(Ghosh et al.,2015)，从海绵分离出来的dysidine(Li et al.,2009；Zhang et al.,2009)都有较好的α-葡萄糖苷酶抑制活性。