[发明专利]海洋微生物来源的二倍半萜AsperterpinolB衍生物及合成方法与抗炎应用

说明书

本发明公开了海洋微生物来源的二倍半萜AsperterpinolB衍生物及合成方法与抗炎应用。其化学结构如结构式I的酯类衍生物、结构式Ⅱ的酰胺类衍生物、结构式Ⅲ五元环脱水衍生物或结构式Ⅳ的八元环脱水酰胺类衍生物，或其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子：R₀：为X取代的碳原子数为1‑10的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃或苯基，X为H、Cl、Br、F、I、CN、NO₂、CF₃、OH、OCH₃、COOH或者COOCH₃；R₁、R₂：为X取代的碳原子数为1‑10的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、N/O/S杂环或苯基，X为H、Cl、Br、F、I、CN、NO₂、CF₃、OH、OCH₃、COOH或者COOCH₃。本发明通过将Asperterpinol B结构修饰，得到一系列具有很好的抗炎活性化合物，为临床治疗选择提供了新的抗炎药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地说，涉及海洋微生物来源的二倍半萜Asperterpinol B衍生物的制备和其衍生物在抗炎药物方面的应用。

背景技术

炎症，是免疫的基本防御机制，是对有害刺激、感染或者组织损伤引起的适 应性反应。然而，炎症本身可能会导致组织损伤并导致许多疾病或者是癌症(R. Medzhitov etal.,2008；R.Medzhitov et al.,2010)。因此，一般认为控制炎症反应 是有益的(例如，在预防感染方面)，但是如果失调(例如，引起脓毒性的)会成为 有害休克。

炎症与一氧化氮有着密切关系。一氧化氮(Nitric oxide，NO)是一种重要 的细胞内和细胞间的高度活性信号分子，在心血管、神经和神经生理及病理生理 机制的调节免疫系统中扮演重要角色。它可以调节血管系统中的血管张力，是免 疫系统中重要的宿主防御效应物；另一方面，它是一个自由基(NO^.)，在病理 过程中是细胞毒素，特别是在炎症过程中(Alderton et al.,2001；Bogdan,2001； Dawn and Bolli,2002；Moncada and Higgs,1991)。胞内L-精氨酸(L-arginine)经一 氧化氮合成酶(NOS)催化分解为L-瓜氨酸和NO自由基。机体中NOS可分为结 构型NOS(cNOS)和诱导型NOS(iNOS)两大类，而cNOS又可分为神经元型一氧 化氮合成酶(nNOS)，存在于神经元细胞；和内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)，存在于内皮细胞。cNOS催化产生固定量的NO，主要维持机体的正常生理活动， 包括血管扩张、平滑肌松弛及抑制血小板凝集等作用；当致炎因子如LPS刺激 巨噬细胞会产生iNOS，iNOS诱导产生大量的N0(Lanas et al.,2008；Mackenzie et al.,2008)，造成血管过度舒张和细胞损伤，导致炎症反应及相关病变，如败血性 休克、中风、DNA损伤、基因突变或细胞癌变等(Kanwar et al.,2009)，因此对 iNOS酶的抑制可能有利于炎症性疾病的治疗(Bogdanet al.,2001；Kroncke et al., 1998)。

目前，临床上使用的抗炎药物主要是非甾体类抗炎药。非甾体类抗炎药，在 世界范围内普遍使用处方药和非处方制剂。这些药物在用于治疗短期常见的疼痛 疾病，如头痛、月经疼痛，还有用于长期治疗慢性炎性疾病，如风湿性关节炎(Y.C. Lee et al,.2012；C.Pereira-Leite et al.,2017)。这种非甾类药物治疗方法很普遍，但 是存在的缺点就是出现广泛的不良反应。非甾体类抗炎药(NSAIDs)长期治疗会 诱导GI毒性包括胃食管反流、出血、穿孔和阻塞，严重增加了血管和胃肠道的 风险，同时心脏衰竭的风险也会翻一倍(Y.C.Lee et al.,2012；C.Pereira-Leite et al., 2017)。因此，在发明阿司匹林100多年后，仍然需要一个安全、无毒副作用的 抗炎药物非常重要。