[发明专利]一种西地尼布中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种西地尼布中间体的制备方法，所述西地尼布中间体化学名为4‑氯‑6‑甲氧基‑7‑[3‑(吡咯烷‑1‑基)丙氧基]喹唑啉，其结构式为：；本发明采用了以6‑甲氧基‑7‑羟基‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮为原料经过缩合反应、还原反应、环合反应及氯化反应进行制备，无需进行多次基团保护与脱保护，反应条件温和、成本低、合成步骤短、副产物少，总收率较高，更加适合工业化生产。

所属技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种西地尼布中间体的制备方法。

背景技术

西地尼布是一种血管内皮生长因子（VEGF）受体酪氨酸激酶抑制剂,是阿斯利康公司研制的一种口服的抗癌药物。目前，西地尼布针对其它如脑胶质瘤、肺癌、乳腺癌和前列腺癌等实体瘤的多项临床研究仍在进行。西地尼布的结构式如下：

目前制备西地尼布的合成方法有多种，但大都通过制备中间体最终进行制备西地尼布，其中间体化学名为4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉，结构式如下：

而现有的制备西地尼布中间体4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉的方法路线均较长，虽然收率还行，但不适合大规模生产，而且反应不仅需要大量的溶剂，还需进行多次基团保护与脱保护反应，造成了浪费，因此亟需一种简单的、收率高的制备其中间体4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉的方法。

发明内容

一种西地尼布中间体的制备方法；本发明采用了以6-甲氧基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮为原料经过缩合反应、还原反应、环合反应及氯化反应进行制备，无需进行多次基团保护与脱保护，反应条件温和、成本低、合成步骤短、副产物少，总收率较高，更加适合工业化生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：

一种西地尼布中间体的制备方法，所述西地尼布中间体化学名为4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉，其结构式为：

制成所述西地尼布中间体的制备方法包括以下工艺步骤：

（1）将6-甲氧基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮①于反应容器内加入有机溶剂，搅拌均匀后，在35℃～40℃水浴条件下加入催化剂和3-硝基溴丙烷②，之后升温至60℃～65℃进行缩合反应，反应结束后通过冰水浴冷却降温至5～15℃，慢慢滴入纯水，搅拌至浑浊混悬状态后静置分层，分离出有机相后，向水层中加入萃取剂萃取，分离出的有机相与萃取出的有机相合并后用纯水清洗四次，最后减压回收萃取剂，制得6-甲氧基-7-[(3-硝基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮③；

（2）将步骤（1）制得的6-甲氧基-7-[(3-硝基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮③加入盛有有机溶剂的反应容器内，在无水环境下加入金属催化剂与还原剂，充分混合搅拌，反应一段时间后，TLC检测完成，过滤洗涤浓缩，发生还原反应，制得6-甲氧基-7-[(3-氨基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮④；

（3）将步骤（2）制得的6-甲氧基-7-[(3-氨基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮④中加入50%的氢氧化钠溶液、有机溶剂与缩合剂，搅拌至体系溶解均一，此后慢慢加入4-溴-1-氯丁烷⑤并不断搅拌，加完后室温继续反应12小时，TLC检测结束，最后将反应液倒入冰水中过滤，通过滤饼干燥制得6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮⑥；

（4）将步骤（3）制得的6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮⑥中加入氯化剂，在三氟甲磺酸酐、三氯氧磷的存在下发生反应，制得4-氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑦即西地尼布中间体。