[发明专利]一类多巴胺D5受体激动剂及其制备和应用

说明书

本发明提供一类多巴胺D5受体激动剂及其制备和应用，具体地，本发明提供了如式I所示的双噻吩亚甲基取代的5‑羟色胺氨基甲酸酯衍生物，或其药学上可接受的盐、外消旋体、R‑异构体、S‑异构体，本发明还提供了该类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。本发明还提供了该类化合物在制备治疗注意力缺陷多动障碍的药物的用途。

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及一类新型的多巴胺D5受体激动剂，具体涉及双噻吩亚甲基取代的5-羟色胺氨基甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐；本发明还涉及该类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法以及其在制备治疗治疗注意力缺陷多动障碍的药物中的用途的药物中的用途。

背景技术

注意力缺陷多动障碍(Attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)是儿童多发性的行为障碍，世界范围内儿童患病率为8％～12％，临床表现为注意力不集中、冲动和多动。神经生物学研究显示，ADHD存在多种递质传递异常，而其中最受关注的是多巴胺(DA)系统。精神兴奋药哌甲酯(methylphenidate,Ritalin,利他林)对ADHD有效，该药通过抑制DA转运体(DA transporter,DAT)、提高胞外DA浓度发挥作用。儿茶酚胺系统的一些基因异常，包括DAT、去甲肾上腺素转运蛋白(norepinephrine transporter,NET)、D4受体、D5受体、突触体相关蛋白-25(synaptosomal-associatedprotein，SNAP-25)等的编码基因，被认为与ADHD有关。其中D5和D4受体基因多态性与ADHD关系最为密切，也是该领域研究的热点。

多巴胺受体包括D1-D5五种亚型，控制着运动、情感及神经内分泌的调节，与许多神经系统疾病密切相关,如:精神分裂症、帕金森氏病、抑郁症、焦虑症以及ADHD等。目前对D1和D2受体的研究最多，以此为靶点多种药物上市；对D3和D4受体的研究也较多，分别作为抗帕金森氏症和精神分裂症的靶点。相比较而言，目前对D5受体的研究最不清楚。一般从功能上把多巴胺分为D1样(D1、D5)和D2样(D2、D3、D4)两大类，这两类受体分别于Gα和Gi偶联，其作用往往是相反的。D5与D1受体有高度的序列同源性，其中在跨膜区的同源性高达95％。目前研究D5受体的困难之一是缺乏特异性的激动剂，但是另一方面内源性激动剂多巴胺对D5受体的亲和力是最高的，比对D1的亲和力高10倍以上，比对D2的亲和力高100倍。

近年来一些研究表明，D5受体与注意力缺陷多动症(ADHD)密切相关。目前治疗ADHD的临床一线药物主要是中枢兴奋药(哌醋甲酯，利他林)。然而在临床上大约有20-30％的患者使用治疗效果差甚至无效，不能达到症状的控制。还有一部分患者因不能耐受的副作用睡眠障碍、食欲降低、头痛、抽搐等而减少药量甚至停药，也不能达到临床控制。另外由于中枢兴奋药物远期疗效的局限性和潜在的滥用危险，一些家庭拒绝中枢兴奋药物的治疗。因此进一步深入研究发病机制，寻找新的治疗靶标至关重要，也是目前研究的热点。

尽管研究表明D5受体可能是治疗ADHD的新靶标，但是一直以来缺乏D5受体的特异性的激动剂，新发现的调节剂往往对D1和D5都有相似的作用，对两类受体亲和力的差别还不如内源性激动递质多巴胺(10倍差别)，而且这些调节剂的血浆浓度和生物利用度达不到成药性的要求。

综上所述，本领域迫切需要开发一种多巴胺受体D5特异性调节剂。

发明内容

本发明的目的是开发一种多巴胺受体D5特异性调节剂。

本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的5-羟色胺氨基甲酸酯衍生物，或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体：

在另一优选例中，所述药学上可接受的盐包括无机酸盐或有机酸盐。