[发明专利]蛋白酶体抑制剂及其应用

说明书

本发明提供了一种蛋白酶体抑制剂，具有式(Ⅰ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、前药。可以同时作用于蛋白酶体20S核心颗粒活性口袋non‑primed区域以及Prime区域的免疫型蛋白酶体抑制剂，化学结构新颖，并具有良好的生物学活性。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种蛋白酶体抑制剂及其应用。

背景技术

泛素-蛋白酶体通路参与和调节真核细胞的多种生理过程，如催化细胞内错误折叠蛋白质的降解，NF-κB信号转导通路、细胞周期的调控等(Current Genomics,2014,15,38-51)。蛋白酶体由20S催化颗粒以及调节颗粒组成。20S核心颗粒与调节颗粒相互作用被激活后发挥对蛋白质的降解作用。目前已报道的调节颗粒主要包含Blm10(PA200)，11S Cap(PA28)以及19S调节颗粒。蛋白酶体主要的存在形式26S蛋白酶体由一个20S核心颗粒以及两个19S调节颗粒组成。19S调节颗粒负责识别带有泛素链标记的蛋白质底物，将其去折叠并最终传送至20S核心颗粒中进行降解。20S催化颗粒由两个α外环(α1，α2，α3，α4，α5，α6，α7)和两个β内环(β1，β2，β3，β4，β5，β6，β7)共28个蛋白质成员组成。其中，位于内环的β1，β2，β5是催化蛋白质降解的主要活性亚基，分别具有半胱氨酸蛋白酶样活(caspase-like)、胰蛋白酶样活性(trypsin-like)、糜蛋白酶样活性(chymotrypsin-like)，负责切断酸性、碱性、疏水氨基酸羧基端的肽链。26S蛋白酶体在多种生物学进程及疾病如恶性肿瘤，免疫相关疾病中发挥着重要作用。因此，蛋白酶体成为了药物研发的重要靶点。

2003年，FDA批准Millennium公司研发的蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib)用于治疗多发性骨髓瘤的治疗。蛋白酶体抑制剂可分为共价结合和非共价结合两类。大多数已报道的共价与非共价结合的蛋白酶体抑制剂均作用于β1，β2或者β5活性口袋的non-primed区域，而同时作用于活性口袋non-primed区域以及Prime区域的蛋白酶体抑制剂较少。蛋白酶体抑制剂在治疗肿瘤和自身免疫性疾病有着很好的市场前景。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种可以同时作用于催化颗粒活性口袋的non-primed区域以及Prime区域的蛋白酶体抑制剂及其应用，制备选择性的免疫型蛋白酶体抑制剂。

本发明提供了一种蛋白酶体抑制剂，具有式(Ⅰ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、前药：

其中，R₁为取代或未取代的芳基或杂芳基；优选为取代或未取代的C6～12的芳基或C5～C12的杂芳基。

优选的，R₁选自以下基团：

其中，X₁、X₂、X₃、X₄和X₅中的任意一个或两个为N，其余为C；或者X₁、X₂、X₃、X₄和X₅全部为C。

在本发明的某些具体实施例中，X₁为N，其余为C；在本发明的另外一些具体实施例中，X₂为N，其余为C；在本发明的另外一些具体实施例中，X₃为N，其余为C。

R₁₁和R₁₂独立的选自：