[发明专利]3;4-二羟基苯基取代酚用于制备ALDH2激活剂和防治心脑缺血损伤药物的用途

说明书

本发明公开了3,4‑二羟基苯基取代酚用于制备ALDH2激活剂和防治心脑缺血损伤药物的用途。本发明提供了包括但不局限于原儿茶醛、丹参素、丹酚酸B、丹酚酸A的3,4‑二羟基苯基取代酚类化合物用于制备ALDH2激活剂的用途，进而提供该3,4‑二羟基苯基取代酚类化合物用于制备防治心脑缺血损伤药物的用途，可以利用该3,4‑二羟基苯基取代酚或其药用盐制备防治心肌梗死或脑卒中的药物组合物。该3,4‑二羟基苯基取代酚或其药用盐也可以用于制备防治其他与ALDH2相关疾病的药物。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及化合物的新用途，具体涉及3,4-二羟基苯基取代酚用于制备ALDH2激活剂和防治心脑缺血损伤药物的用途。

背景技术

据统计，每年我国有300万人死于缺血性心脑血管疾病，占全部死亡人数的40％左右，缺血性心脑血管病已成为我国发病率、致残率和死亡率最高的疾病。目前，已发现多条与心脑缺血损伤相关的通路，通过干预这些通路可以降低心脑缺血对心肌细胞和神经细胞的损伤(参考文献：缺血引发的脑损伤发病学机理，中国实用医药2008年9月第3卷第25期；心脑缺血再灌注损伤的机制及防治策略研究进展，浙江大学学报2010年第39卷第6期；金丝桃苷抗心/脑缺血损伤作用的药理学研究进展，中国药房2016年第27卷第10期；碳苷黄酮保护心肌缺血损伤作用的研究进展，中草药2015年第46卷第1期)。

这些通路包括：

1、ERK1/2信号通路。ERK1/2是一种脯氨酸导向的丝氨酸/苏氨酸激酶，可以使脯氨酸相邻的丝氨酸/苏氨酸磷酸化。ERK1/2的磷酸化是将信号从细胞膜表面受体转导至核的关键，活化后的ERK1/2可调节某些转录因子如核因子κB(NF-κB)、Elk2l、c2Myc、Jun、Fos等，这些转录因子进一步调节它们各自靶基因的转录引起特定蛋白的表达或活性改变，最终产生生物学效应。通过提高ERK1/2磷酸化可以发挥心脑缺血保护作用。

2、PI3K/Akt信号通路。PI3K/Akt信号通路广泛存在于细胞中，是细胞内重要的信号转导通路，参与细胞激活、葡萄糖转运、蛋白质合成等调控。PI3K/Akt激活可以作用于B淋巴细胞瘤2基因(Bcl-2)、NF-κB、一氧化氮合酶(NOS)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9(Caspase-9)等多个靶点调控细胞凋亡。激活PI3K/Akt可以发挥心脑缺血保护作用。

3、抗氧自由基和NO自由基形成。在动物缺血/再灌注模型上的实验研究发现，缺血后再灌过的程中，由于氧供应的增加会导致过多的活性氧簇(ROS)的产生，而ROS的增多则会导致细胞的凋亡。NO自由基是缺血/再灌注后产生的ROS中重要的一种，因此抗氧化策略也是保护缺血/再灌注损伤的重要措施之一。激活一氧化氮合酶可发挥心肌损伤保护作用。

4、抑制钙离子内流。细胞内钙离子是信号传递的关键信使，但是大量的钙离子内流造成胞内钙超载又是导致细胞凋亡程序启动的原因，因此，抑制钙离子大量内流是减缓细胞凋亡的重要手段。心肌细胞在受到损伤刺激时，也会激活细胞膜上的钙离子通道，使胞外钙离子大量钙离子内流造成心肌细胞凋亡。通过降低缺血/再灌注损伤导致的心肌细胞钙离子内流，从而减轻心肌细胞受到的缺血/再灌注损伤。

ALDH2是存在于线粒体的一种酶，参与乙醇的代谢过程，促进毒性中间产物乙醛(乙醇经脱氢酶催化产生)转化为乙酸，从而发挥酒精解毒作用。除了乙醛，ALDH2对于机体内产生的其他有毒醛类，包括4-羟基-2-壬烯醛(4-HNE)，都有明确地解毒作用。研究表明，增加ALDH2含量或活力，可减轻缺血性脑损伤，其机制可能通过清除脑内过量产生的毒性代谢醛类4-HNE等，发挥神经保护作用(参考文献：ALDH2对缺血性脑卒中的作用研究，第二军医大学药理学博士毕业论文，2012-05-01发表)。

此外，ALDH2还与多种疾病相关，激活ALDH2可以治疗肿瘤、酒精性肝病等(参考文献：乙醛脱氢酶2基因研究进展，中国优生与遗传杂志2007年第15卷第5期)。