[发明专利]p75ECD在制备用于治疗心肌梗死的药物中的应用

说明书

本发明属于医药领域，公开了p75ECD在制备用于治疗心肌梗死的药物中的应用，尤其是涉及心肌梗死/心肌再灌注损伤的预防和/或治疗方法，所述方法包括向需要的对象于再灌注之前给药有效量的p75细胞外结构域(p75ECD)。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及神经营养因子受体p75的细胞外结构域的用途，特别是用于心肌梗死/心肌再灌注损伤的预防和/或治疗方法。

背景技术

急性心肌梗死发生后，采取溶栓或者经皮冠脉介入等方法实施再灌注缩小心肌梗死面积是改善临床预后的最有效策略。然而，临床上心肌梗死的死亡率仍接近10％，慢性心力衰竭发生率则高达25％。除了缺血本身造成过多心肌细胞坏死外，缺血心肌在恢复血液灌注后，可能引起超微结构、功能、代谢及电生理方面发生进一步损伤，这是在缺血损伤基础上再次引起的损伤，称为心肌缺血/再灌注损伤(MIRI)，也是影响再灌注治疗效果的重要因素。

目前，还没有真正有效的心肌保护药物或措施，这与心肌缺血及再灌注损伤复杂的病理生理过程有关。MIRI涉及氧化应激、钙超载、炎症反应等诸多机制。尽管动物实验表明，通过药物及缺血预处理和后处理等机械性措施，激活促细胞生存激酶，阻断终末效应器，可以保护心脏。但是，迄今基于上述机制假说的临床实践均未能取得成功：再灌注时使用药物减轻氧化应激、钙超载及炎症反应并未显示有意义的心脏保护作用，经静脉注射环孢霉素A阻断终末效应器，也未能减轻心肌损伤，缺血后处理的临床应用同样未能成功。

中国专利申请公布号CN106466479A公开了脑源性神经营养因子前体蛋白(proBDNF)用作治疗情感障碍的靶点，其中教导了proBDNF的受体p75NTR或片段p75ECD-Fc作为信号传递分子，也可用于治疗情感障碍，例如抑郁症和焦虑症等。

PCT/CN2016/077412公开了神经营养因子受体p75的细胞外结构域(p75ECD)或其功能性片段、变体、类似物或衍生物用于治疗和/或预防神经病症，例如脑淀粉样血管病(CAA)或tau蛋白病，以及用于诊断和/或预后阿尔茨海默病(AD)。该申请的内容并入本发明，引作参考。

现有技术虽已认识到p75ECD是一种神经保护因子，却未明确提及其可保护心肌。

发明概述

本发明将p75ECD或其功能性片段、变体、类似物或衍生物应用于治疗心肌梗死发生之后进行再灌注治疗所发生的心肌再灌注损伤，达到保护心肌的目的。

本发明涉及p75ECD或其功能性片段、变体、类似物或衍生物在制备药物中的应用，所述药物用于预防和/或治疗心肌梗死/心肌再灌注损伤。

根据本发明，p75ECD或其功能性片段、变体、类似物或衍生物是p75ECD或p75ECD-Fc融合体。

根据本发明，所述p75ECD-Fc融合体是重组肽。

根据本发明，所述重组p75ECD-Fc融合肽以0.1mg/kg对象体重至250mg/kg对象体重之间的剂量给药。

根据本发明，所述p75ECD具有由SEQ ID NO:1提供的氨基酸序列。

根据本发明，所述p75ECD-Fc具有由SEQ ID NO:2提供的氨基酸序列。

根据本发明，所述p75ECD通过静脉内、腹膜内、脑室内、鞘内或肌内注射来给药。

本发明采用如下方案：

1)采用开胸结扎左主冠状动脉(冠脉)法构建大鼠心肌梗死及再灌注损伤模型；

2)具体地，结扎冠脉心肌缺血45分钟，松开冠脉再灌注24小时或28天；

3)干预方法：再灌注前5分钟，经尾静脉注射p75ECD；

4)检测指标：