[发明专利]用于合成多样取代的嘌呤的方法

说明书

本发明涉及一种用于从嘧啶开始合成多样取代的嘌呤的方法。式(I)。所述方法包括通过实施维尔斯迈尔型试剂在嘧啶上形成脒基团，用胺将嘧啶官能化以及环化以形成嘌呤核。还可以执行任选的步骤，以便将分子进一步官能化。本发明还涉及新的嘌呤和新的中间产物。

技术领域

本发明涉及一种用于合成嘌呤，特别是多样取代的嘌呤的方法。

背景技术

嘌呤是包含与咪唑环稠合的嘧啶环的杂环化合物。嘌呤是非常有意义的支架，可以存在于天然产物和许多不同的药物中。例如，PCT申请WO2016/087665公开了可用于治疗囊性纤维化的嘌呤衍生物。

不同的方法是已知的并用于合成嘌呤。然而，这些方法可能有时范围有限或导致不良的收率。因此，几乎没有可用于在嘌呤的8位引入取代基的方法。

此外，由9-H-嘌呤合成9-烷基嘌呤通常使用卤代烷通过亲核取代完成，但是由于选择性问题，该反应得到7-烷基嘌呤和9-烷基嘌呤的混合物。

方案1：由9-H嘌呤合成9-烷基嘌呤

可以使用芳基硼酸或芳基卤化物由9-H嘌呤合成9-芳基嘌呤(第一途径，方案2，参见Niu,H.-Y.；Xia,C.；Qu,G.-R.；Zhang,Q.；Jiang,Y.；Mao,R.-Z.；Li,D.-Y.；Guo,H.-M.Org.Biomol.Chem.(有机与生物分子化学)2011,9,5039–5042；Foller Larsen,A.；Ulven,T.Chem.Commun.(化学通讯)2014,50,4997-4999；Lam,P.Y.；Clark,C.G.；Saubern,S.；Adams,J.；Winters,M.P.；Chan,D.M.；Combs,A.Tetrahedron Lett.(四面体快报)1998,39,2941–2944)。然而，在使用芳基硼酸时，收率通常低下并且范围局限于可用的芳基硼酸。在使用芳基卤化物时，2、6和8位上容许的取代基受到限制，并且具有吸电子基团如NO₂的芳基卤化物的引入导致收率低下。

还可以使用原酸酯或经由甲脒中间体由嘧啶合成9-芳基嘌呤(第二途径，方案2)。当所用的苯胺被吸电子基团诸如NO₂取代时和/或当嘌呤核心的2和/或6位上存在卤素原子时，这些方法也导致收率低下。

方案2：9-芳基嘌呤的合成

因此，需要一种通用方法，所述方法可用于以高收率合成多样取代的嘌呤，尤其是可以进一步被取代的6-卤代嘌呤和2,6-二卤代嘌呤。

技术问题和要实现的目标

在此背景中，本发明旨在满足下述目标中的至少一个。

本发明的基本目标之一是提供一种合成嘌呤的方法。

本发明的另一个基本目标是提供一种合成多样取代的嘌呤，尤其是6-卤代嘌呤和2,6-二卤代嘌呤的通用方法。

本发明的另一个基本目标是提供一种选择性地合成N7或N9取代的嘌呤的通用方法。

本发明的另一个基本目标是提供一种合成9-芳基嘌呤，尤其是在芳基基团上具有吸电子基团的9-芳基嘌呤的通用方法。

本发明的另一个基本目标是提供一种合成在8位官能化的嘌呤的通用方法。

本发明的另一个基本目标是提供一种以高收率，尤其是高分离收率合成多样取代的嘌呤的方法。

本发明的另一个基本目标是提供一种合成多样取代的嘌呤的方法，所述方法易于实施并使用与大多数经典化学基团相容的温和条件。

本发明的另一个基本目标是提供新的取代嘌呤。

发明内容