[发明专利]包括肠内施用依达拉奉的医学治疗

说明书

本发明涉及一种用于治疗疾病的固体水分散性药物组合物，所述治疗包括将所述药物组合物分散到水性液体中以产生含有至少0.5克所述药物组合物和至少0.3g/l依达拉奉的可肠内施用的液体，随后以提供30‑300mg依达拉奉的剂量的量将所述可肠内施用的液体肠内施用于人类患者，所述药物组合物包含：2‑50重量％的3‑甲基‑1‑苯基‑2‑吡唑啉‑5‑酮(依达拉奉)；和3‑50重量％的水溶性碱化剂。这种含有依达拉奉的固体组合物能够容易地分散在水性液体中以制备能够被患者摄入的依达拉奉水溶液。本发明的所述固体组合物提供的优点在于当所述组合物被引入水中时所述依达拉奉非常快速地溶解，并且如此获得的所述可肠内施用的液体具有高口服生物利用度。

技术领域

本发明涉及用于医学治疗的含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉(edaravone))的固体药物组合物，所述治疗包括将固体药物组合物分散到水性液体中以产生可肠内施用的液体，随后将可肠内施用的液体肠内施用于人类患者。

本发明的固体依达拉奉组合物非常稳定，并且该组合物一旦溶解在水性液体中就易于摄取，并以高口服生物利用度提供依达拉奉。

可通过肠内施用本发明组合物治疗的疾病的实例包括神经退行性疾病，诸如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和阿尔茨海默病；脑淀粉样血管病(CAA)；自身免疫疾病诸如多发性硬化症(MS)；心肌梗塞和脑血管疾病，诸如缺血性中风。

背景技术

ALS是一种神经退行性病症，其影响位于脑中的上运动神经元和位于脊髓和脑干中的下运动神经元。上运动神经元变性通常导致肌肉痉挛，而下运动神经元变性导致肌肉无力、肌肉萎缩和抽搐。

ALS的早期症状通常包括手、臂、腿或脚的肌肉无力，导致这些身体部位无力或痉挛。这种疾病本身也可能出现在控制讲话或吞咽的肌肉中，导致咀嚼、讲话、吞咽和呼吸困难。随着疾病的进展，它会扩散到身体的其它部位，导致渐进性肌肉无力和瘫痪。ALS患者最终失去启动和控制所有自主运动的能力，并且神经肌肉呼吸衰竭使呼吸变得越来越困难。疾病的早期症状和发展因人而异。

感觉神经和自主神经系统不受影响，使听觉、视觉、触觉、嗅觉和味觉以及不随意肌诸如控制心跳、胃肠道、肠道和膀胱功能的那些不随意肌保持完整。认知功能通常也不受影响。

大多数发展ALS的人年龄在40岁至70岁之间，但是该疾病也可能发生在更年轻的时候。已发现患病率随着年龄的增长而增加。虽然ALS被归类为一种罕见疾病，但它是最常见的运动神经元疾病。每年100,000人中约一人或两人发展为ALS，而ALS的患病率估计为每100,000人中约两例，由于人口老龄化，患病人数不断增加。

利鲁唑(Riluzole)是目前唯一批准用于ALS的药物。据信它的作用在于其降低谷氨酸信号传导的潜力，谷氨酸是一种神经递质，已发现其在患有ALS的人体内以较高的水平存在。已经发现该药物对ALS的症状以及疾病的进展具有有限的有益效果。它将提高存活率，但程度有限。

给ALS患者开的其它药物旨在改善生活质量并缓解ALS的症状，如肌肉抽筋和痉挛、便秘、疲劳、流涎和痰过多、疼痛、抑郁和睡眠问题。

依达拉奉是一种益智和神经保护剂，用于帮助急性脑缺血和随后的脑梗塞后的神经恢复。它作为一种强效的抗氧化剂并强力清除自由基，从而防止氧化应激和神经元凋亡。

欧洲专利-A1 405 637描述了依达拉奉在治疗运动神经元疾病，包括ALS方面的用途。

欧洲专利-A1 714 960涉及依达拉奉在治疗ALS方面的用途，其中在治疗期间有一个或多个药物假期。

欧洲专利-A2 754 440描述了依达拉奉用于在特定患者群体中治疗ALS的用途，其中通过重复14天的施用期和14天的药物假期，或者通过建立初始14天的施用期和初始14天的药物假期，然后重复施用期持续14天中的10天和14天的药物假期来施用该剂。