[发明专利]用于制备具有延长释放的活性药物成分的片剂的直接可压制骨架

说明书

本发明涉及具有极其延长释放的活性药物成分的片剂、其特定组合物及其制备。

本发明涉及具有极其延长释放的活性药物成分的片剂、其组合物及其制备。

现有技术

聚乙烯醇(PVA)是以各种等级(特别是关于其聚合度和粘度)可获得的合成聚合物。使用相对高粘度以及还符合药典类型的PVA(比如PVA26-88，尤其是PVA 40-88)是配制和制备所谓的骨架延缓片剂特别感兴趣的。为了确保经过长时间使活性药物成分在血液中的水平非常恒定，从而改善治疗效果以及患者顺应性的目的，活性药物成分经数个小时以控制方式在胃肠道(GI道)中从这些片剂中延缓释放。该活性药物成分的控制释放是通过如下获得的：在与水性介质比如例如GI道中的生理溶液接触之后PVA溶胀，活性药物成分通过从形成的凝胶层中扩散以延缓方式释放到所述介质中。

发明目的

SRP 80，一种市售可获得的聚乙烯醇等级PVA 40-88，其为已经确定为关于压缩性和活性药物成分的释放是最优的，在各种体外模型中通常显示出约10至12小时的累积释放(活性药物成分的最终释放为90至100％)，取决于要延缓的活性药物成分。然而，某些使用者想要甚至更延缓的体外释放。迄今为止，一般采用PVA40-88类型的聚乙烯醇不可能获得活性药物成分的这种极其长的延缓释放，即使提高片剂处方中PVA的含量。因此，本发明的一个目的是通过合适的手段将活性药物成分从相应片剂制剂中的释放持续时间增加至超过12个小时。

一个进一步的目的在于提供用于制备含有活性药物成分的片剂的粉末状混合物，其包含活性药物成分与作为赋形剂物质的上述优化的PVA类型(PVA 40-88)，其进一步具有良好的流动性和压制性质，以便能够使其应用于具有极其延缓释放的活性药物成分的快速且简单的片剂制剂的直接压制过程。

在专利申请WO 2016/015812 A1、WO 2016/015813 A1和WO 2016/015814 A1中，发现特定粒径的研磨聚乙烯醇(PVA)与特定粒径的微晶纤维素(MCC)的共混物得到了具有良好压缩性的粉末状预混物。

另外，申请号PCT/EP2016/001430和PCT/EP2016/001431的两个专利申请描述了包含活性药物成分的骨架延缓片剂，其使用这些共混物制备，除了可以产生良好片剂制剂性质之外，还可以在12小时期间内释放活性成分，同时显示80至100％的活性成分的累积体外释放。另外，活性成分从这种制剂中的释放具有宽的范围，实际上与用于制备片剂所用的压制力和由此得到的不同片剂硬度无关。此外，本申请中显示出对于这些片剂，活性成分的释放与pH 1至7范围内的pH和释放介质的乙醇含量(按体积计，0至40％)基本上无关。这些是防止可能的“剂量-倾泻(dose-dumping)”效应前提的所有因素。

然而，特定的应用需要比上述提及的申请中发现的活性药物成分的体外释放具有甚至进一步推迟的更显著延缓。然而，在骨架延缓片剂的一些处方中，该目的不能通过简单地提高片剂中存在的PVA的量获得。这也取决于其他因素，比如例如每个片剂中活性药物成分的类型和数量。因此，期望能够提供也用于这种情形合适的解决办法。

发明概述

现在发现各种粘度的PVA与微晶纤维素(MCC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的组合显示良好的压制性质，且极大地延缓了活性药物成分的体外释放。

因此，在160mg普萘洛尔延缓片剂处方中活性药物成分的累积释放可以显著地延长超过12小时。令人惊奇地，在处方中仅用少量的HPMC可以获得该作用。实验表明该作用仅以有限的程度取决于使用的HPMC类型的粘度。显然涉及存在的PVA和HPMC之间的协同相互作用，因为即使加入少量的HPMC也会相当大地延缓体外释放。