[发明专利]一种屈西多巴及其中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种新的屈西多巴中间体(2S,3R)‑3‑(3,4‑二苄氧基苯基)‑2‑二苄基氨基‑3‑羟基丙酸酯的制备方法，其包括在有机溶剂中，3‑(3,4‑二苄氧基苯基)‑2‑二苄基氨基‑3‑氧代丙酸酯在钌催化剂的催化下，在氢供体试剂及有机碱的存在下进行不对称氢化反应。本发明所述的反应在一步之内高收率高立体选择性的引入了屈西多巴的两个手性中心，更进一步的，本发明以该反应为基础，设计了一种全新的屈西多巴的制备方法,该方法路线简短，能够立体选择性的合成屈西多巴。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种改进的屈西多巴及一种新的屈西多巴中间体的制备方法。

背景技术

屈西多巴，也称为L-苏-3-(3，4-二羟基苯基)丝氨酸，式(VIII)所示化合物，是一种合成氨基酸，可使脑内异常降低的去甲肾上腺素浓度恢复至正常水平，因而可改善去甲肾上腺素缺乏引起的各种症状，如直立性低血压所致头昏、头晕和乏力，帕金森病患者的步态僵直等，

专利US3920728(路线一)首次公开了以3，4-二苄氧基苯甲醛和甘氨酸为起始物料，先反应得到消旋的苏/赤-3-(3，4-二苄氧基苯基)-N-苄氧羰基丝氨酸，经过二环己基胺拆分，得到消旋的苏-3-(3，4-二苄氧基苯基)-N-苄氧羰基丝氨酸，该物质进一步用麻黄碱或苏-3-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇拆分，得到苏-3-(3，4-二苄氧基苯基)-N-苄氧羰基丝氨酸，最后氢化脱保护基得到L-苏-3-(3，4-二羟基苯基)丝氨酸的方法。

EP0024210A1、EP0084928A1在该路线的基础上对手性拆分剂、保护基及脱保护基顺序进行了改进。该类方法最大的缺点是需要经过两次拆分才能够得到屈西多巴，总收率较低，成本较高。

WO2013142093A1采用L-麻黄碱作拆分剂，丝氨酸衍生物只需一步拆分便可得到L-苏式的丝氨酸衍生物，但是由于拆分中并未发生构型转化，理论收率仍旧很低，且麻黄碱属于管制药品，较难获得。

JPH01228946公开了一种新的合成屈西多巴的方法(路线二)，该方法以(S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸为起始物料，经过酯化、还原、乙酰化、氧化等步骤形成4位被乙酰氧基甲基取代的噁唑啉衍生物，该化合物经过开环、氧化、脱保护得到屈西多巴。该方法虽然能够立体选择性的得到屈西多巴，但是路线过长，操作繁琐复杂，且起始物料中即含有手性中心，成本较高。

GB2300858(路线三)虽然对路线二进行了改进，4位被酯基取代的噁唑啉衍生物能在一步之内由N-羰基衍生物与卤素自由基引发剂或者四价铈盐反应形成，再经过开环和脱保护基可以直接得到产物屈西多巴，但仍然存在原料价格昂贵，后处理需要柱层析的缺点。

WO2005085178以保护的3，4-二羟基苯甲醛为起始物料(路线四)，经过手性金属配位化合物构建手性中心，再经脱保护得到屈昔多巴。专利中未报道手性选择性，但由于使用了过量的金属镍、铜、或锌等重金属，因此产生大量重金属离子废水，环境污染严重。

Sang-Ho Baik[Biotechnology Letters(2010)，32(1)，143-149]以3，4-二羟基苯甲醛和甘氨酸为起始物料，经醛缩酶催化直接构筑C-C键。以酶催化该反应，优点是路线短，反应温和，成本低。但酶反应需要严格的条件，并且目前以酶催化合成屈昔多巴还未有实现工业化生产的报道，多为实验室研究阶段。并且酶的反应过程中，手型选择性并不高，仍有一部分杂质异构体存在(路线五)。