[发明专利]用于预防和治疗心脏损伤的方法和组合物

说明书

本文提供了用于预防和治疗在心肌梗塞(MI)后由有害纤维化重塑导致的心脏损伤，从而改善心脏功能并降低后续心衰的死亡率的方法和组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年8月9日提交的美国临时申请号62/372,704的权益，该美国临时申请的公开内容由此以引用方式并入。

关于联邦政府资助的研究的声明

本发明是以由美国国立卫生研究院授予的批准号R43 HL120645在政府支持下完成的。政府对本发明享有一定权利。

以ASCII文本文件格式提交序列表

ASCII文本文件格式的以下提交的内容全文以引用方式并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名：701642000140SEQLIST.txt，记录日期：2017年7月24日，大小：11KB)。

背景技术

心肌梗塞(MI)，通常称为心脏病发作，发生在流入心脏的血液受到阻塞的动脉中的凝块或斑块阻碍时。美国(US)的MI发病率为每年610,000例新发作和325,000例复发发作，大约每34秒一例(80)。所产生的长期缺血状况导致心脏细胞死亡，从而导致心肌损失。身体的反应增强了细胞外基质(ECM)的过度沉积和心脏中结缔组织或“纤维化”的形成。这为弱化的心室壁提供了结构支撑(1)，但瘢痕没有收缩性。区域炎症和纤维化响应于组织损伤而发生，以促进受损组织的治愈和修复。然而，过度纤维化被认为是不良重塑的主要成因，不良重塑可进一步损害心脏功能，从而导致心衰。纤维化是MI后心脏、某些形式的心衰以及许多慢性人类疾病中不良重塑的特征(2)，但迄今为止，很少有治疗对纤维化有直接效果。

跳动的心脏每分钟收缩和舒张很多次，并且为了让心脏继续将血液泵入体内需要治愈MI后左心室(LV)腔室的损伤(3)。ECM重塑是响应于心脏损伤的必要步骤，因为它为心肌壁的垂死区域提供结构完整性。然而，不加抑制的纤维化能够干扰收缩和舒张功能。因此，在MI后或损伤后重塑期间将心脏纤维化减少到适当程度和/或在MI后或损伤后重塑期间的适当时间减少心脏纤维化有望改善长期心室功能，从而防止心衰的发展并改善患者结局。

最近人类凝集素半乳糖凝集素-3参与调节肌成纤维细胞转化和胶原蛋白沉积，所述肌成纤维细胞转化和胶原蛋白沉积在MI后纤维化中发挥关键作用。半乳糖凝集素-3(图1)在半乳糖凝集素中是独特的，因为除了羧基末端上的碳水化合物识别结构域之外，其氨基末端结构域也具有特定功能。当碳水化合物识别结构域与碳水化合物结合时，氨基末端结构域介导半乳糖凝集素-3的寡聚化。这使半乳糖凝集素-3能够交联含碳水化合物的配体，并由此调控细胞粘附、迁移和信号传导(15,16)。

已经在高血压转基因(mRen-2)大鼠中观察到了半乳糖凝集素-3的上调(32)。半乳糖凝集素-3的水平与诸如胶原蛋白和纤连蛋白等ECM蛋白的水平升高有关；半乳糖凝集素-3共定位于ECM蛋白的积聚部位。相较于后来未发展为心衰的动物，在后来发展为心衰的动物中心肌中的半乳糖凝集素-3更高。此外，在健康的Sprague-Dawley大鼠心包内持续施用外源性半乳糖凝集素-3诱导了心肌纤维化、重塑，以及特征在于左心室射血分数和缩短分数(泵送效率的量度)减小以及肺:体重比增加的功能障碍。重组半乳糖凝集素-3还被证明能刺激培养的原代大鼠成纤维细胞增殖并产生胶原蛋白(32)。

血液中的半乳糖凝集素-3水平已经被确定为生物标志物，所述生物标志物已在美国和欧洲获得管理当局批准用作心衰患者的死亡风险的指标(35-38)。一部分心衰患者具有升高的血清半乳糖凝集素-3，其与增加的死亡风险相关。这些患者有更具进行性的心衰和更差的预后(36,39)。