[发明专利]用于用嵌合抗原受体治疗T细胞恶性肿瘤的CAR-T细胞的基因编辑

说明书

本公开提供靶向由T细胞恶性肿瘤表达的抗原的抗自相残杀的嵌合抗原受体T(CAR‑T)细胞的用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年8月3日提交的美国临时申请序列号62/370,485、2017年4月6日提交的美国临时申请序列号62/482,570以及2017年5月12日提交的美国临时申请序列号62/505,614的权益并且与其相关，所述申请特此以引用的方式整体并入。

技术领域

本申请总体上涉及T细胞疗法。具体地，本公开涉及工程化的嵌合抗原受体(CAR)-T细胞及其使用方法。所公开的组合物和方法尤其可用于治疗骨髓和淋巴恶性肿瘤。

序列表的引用

序列表的纸质副本和同一序列表的计算机可读形式在以下附加并且以引用的方式并入本文。根据37C.F.R.1.821(f)，以计算机可读形式记录的信息与书面序列表相同。

背景技术

T细胞可进行基因修饰以表达嵌合抗原受体(CAR)，所述嵌合抗原受体是包含抗原识别部分和T细胞激活结构域的融合蛋白。嵌合抗原受体T细胞表现出针对B细胞恶性肿瘤的优异临床功效。然而，部分地由于恶性T细胞与效应T细胞之间靶抗原的共有表达，针对T细胞恶性肿瘤的CAR-T细胞疗法的发展已证明是有问题的。CAR-T细胞上靶抗原的表达可诱导CAR-T细胞的自相残杀和功效损失，并且还减少临床益处。因此，需要不诱导自相残杀但在治疗T细胞恶性肿瘤方面有效的CAR-T细胞。

发明内容

一方面，本公开提供一种包含嵌合抗原受体的T细胞(CAR-T细胞)，其中所述CAR-T细胞缺乏所述嵌合抗原受体特异性地结合的抗原，并且其中所述嵌合抗原受体特异性地结合恶性肿瘤或癌症上的表面表达的抗原。在各个方面，所述抗原可在恶性T细胞上表达。例如，所述抗原可以是CD7、CD5、CD2、CD30或CD4。所述CAR-T细胞还可包含自杀基因。可替代地或另外，所述CAR-T细胞可包含对内源性T细胞受体α链(TRAC)的修饰，使得T细胞受体(TCR)介导的信号传导在CAR-T细胞中被阻断。

另一方面，本公开提供一种治疗患有恶性肿瘤的哺乳动物的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用多个嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞，每个CAR-T细胞包含相同的嵌合抗原受体，其中所述CAR-T细胞缺乏所述嵌合抗原受体特异性地结合的抗原，并且其中所述嵌合抗原受体特异性地结合在所述受试者的恶性肿瘤或癌症上表达的抗原。在各个方面，所述抗原可在恶性T细胞上表达。例如，所述抗原可以是CD7、CD5、CD2、CD30或CD4。所述多个CAR-T细胞还可包含自杀基因。可替代地或另外，所述多个CAR-T细胞可包含对内源性T细胞受体α链(TRAC)的修饰，使得T细胞受体(TCR)介导的信号传导在CAR-T细胞中被阻断。

另一方面，本公开提供一种在需要CAR-T细胞疗法的受试者中预防或减少移植物抗宿主病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用多个嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞，每个CAR-T细胞包含(a)相同的嵌合抗原受体和(b)自杀基因和/或修饰，使得T细胞受体(TCR)介导的信号传导在CAR-T细胞中被阻断；其中所述CAR-T细胞缺乏所述嵌合抗原受体特异性地结合的抗原，并且其中所述嵌合抗原受体特异性地结合在所述受试者的恶性肿瘤或癌症上表达的抗原。在各个方面，所述抗原可在恶性T细胞上表达。例如，所述抗原可以是CD7、CD5、CD2、CD30或CD4。在另外的方面，所述受试者可能需要同种异体CAR-T细胞疗法。