[发明专利]稳定的非蛋白质梭菌毒素组合物

说明书

本发明描述了稳定梭菌毒素活性成分的药物组合物。所述组合物可为液体或固体组合物，并且包含表面活性剂和抗氧化剂。在一些实施方案中，所述组合物包含：表面活性剂，所述表面活性剂选自泊洛沙姆和聚山梨酸酯；抗氧化剂，所述抗氧化剂选自甲硫氨酸、N‑乙酰半胱氨酸、乙二胺四乙酸以及它们的组合；以及张力剂和/或冻干保护剂，所述张力剂和/或冻干保护剂选自例如海藻糖和蔗糖。

技术领域

本发明涉及包含梭菌毒素活性成分和一种或多种非蛋白质赋形剂的固体和液体药物组合物。

背景技术

药物组合物是含有至少一种活性成分(例如梭菌毒素)以及例如一种或多种赋形剂、缓冲剂、载体、稳定剂、防腐剂和/或膨化剂的制剂，并且适于施用给患者以实现期望的诊断结果或治疗效果。本文公开的药物组合物具有诊断、治疗和/或研究用途。

为了储存稳定性和操作的便利性，可以将药物组合物配制成冻干(即冷冻干燥)或真空干燥的粉末，其可在施用给患者之前用合适的流体(诸如盐水或水)进行重构。作为另外一种选择，可将药物组合物配制成水溶液或悬浮液。药物组合物可含有蛋白质活性成分。遗憾的是，蛋白质活性成分可能非常难以稳定(即保持在生物活性丧失最小化的状态)，从而导致在使用之前的药物组合物配制、重构(如果需要)和储存过程中蛋白质的损失和/或蛋白质活性的丧失。稳定性问题可由蛋白质活性成分的表面吸附、物理不稳定性(例如变性或聚集)或化学不稳定性(例如交联、去酰胺、异构化、氧化、酸性或碱性物质的形成、美拉德反应和片段化)而产生。为了防止这种不稳定性，已经使用各种基于蛋白质的赋形剂(诸如白蛋白和明胶)来稳定药物组合物中存在的蛋白质活性成分。

遗憾的是，尽管已知其稳定作用，但在药物组合物中使用诸如白蛋白或明胶的蛋白质赋形剂存在明显的缺点。例如，白蛋白和明胶很昂贵并且越来越难以获得。此外，当施用给患者时，诸如白蛋白和明胶的血液产品或动物衍生产品可能使患者面临接收血源性病原体或感染剂的潜在风险。因此，已知存在这样的可能性：药物组合物中动物源蛋白质赋形剂的存在可导致感染性元素无意中掺入到药物组合物中。例如，据报道，使用人血清白蛋白可能将朊病毒转移到药物组合物中。因此，希望找到合适的可用于稳定药物组合物中存在的蛋白质活性成分的非蛋白质赋形剂，例如稳定剂、冷冻保护剂和冻干保护剂。

梭菌毒素的独特特征进一步限制和阻碍了用于包含梭菌毒素活性成分的药物组合物的合适的非蛋白质赋形剂的选择。例如，梭菌毒素是平均分子量为约150kDa的大蛋白质，并且进一步与非毒素相关蛋白质复合，其将大小增加至约300-900kDa。梭菌毒素复合物的大小使其比较小的、较不复杂的蛋白质更脆弱和不稳定，因此如果要保持梭菌毒素的稳定性，则制剂的配混和操作更困难。因此，非蛋白质赋形剂(例如稳定剂、冷冻保护剂和冻干保护剂)的使用必须能够以不使毒素变性、片段化或以其它方式灭活毒素或不引起毒素复合物中存在的非毒素相关蛋白离解的方式与梭菌毒素活性成分相互作用。

与梭菌毒素活性成分相关的另一个问题是在配制过程的所有步骤中必需的特殊安全性、精确性和准确性。因此，非蛋白质赋形剂本身不应具有毒性或难以处理，以免加剧已经极其严格的要求。

与梭菌毒素活性成分相关的另一个难题是药用组合物中使用的梭菌毒素含量低得令人难以置信。与通常的酶一样，梭菌毒素的生物活性至少部分地取决于其三维构象。因此，通过加热、各种化学品、表面拉伸和表面干燥来使梭菌毒素毒性消失。另外，已知将通过已知的培养、发酵和纯化方法获得的梭菌毒素复合物稀释至药物组合物中所使用的低得多的浓度会导致毒素的快速失活。用于药物组合物的极低量的梭菌毒素活性成分使得该活性成分非常易于吸附到例如实验室玻璃器具、容器的表面、药物组合物重构的小瓶以及用于注射药物组合物的注射器的内表面。梭菌毒素活性成分对表面的这种吸附可导致活性成分的损失和剩余的梭菌毒素活性成分的变性，这两者均降低了药物组合物中存在的活性成分的总活性。因此，使用非蛋白质赋形剂(例如稳定剂、冷冻保护剂和冻干保护剂)必须能够充当表面阻滞剂，以防止梭菌毒素活性成分吸附至表面。