[发明专利]铋(III)化合物及其方法

说明书

本公开内容涉及一种药物组合物，其包含:(a)β‑内酰胺抗生素和(b)金属‑β‑内酰胺酶(MBL)抑制剂。所述抑制剂涉及Bi(III)化合物或其药学上可接受的盐。本专利也提供了制备Bi(III)化合物或其药学上可接受的盐的方法。还提供了一种使用金属替换机制治疗产生MBL的细菌感染的方法。

1.介绍

本文中公开了一种药物组合物，其包含：(a)β-内酰胺抗生素和(b)金属-β-内酰胺酶(MBL)抑制剂。在一个实施方案中，所述抑制剂涉及Bi(III)化合物或其药学上可接受的盐。更具体地，所述药物组合物包含有效量的：(a)β-内酰胺抗生素；和(b)Bi(III)化合物或其药学上可接受的盐。还提供了一种用于预防或治疗产生MBL的细菌感染的方法。本公开内容也提供了制备包含β-内酰胺抗生素和MBL抑制剂的组合物的方法。本公开内容也涉及Bi(III)化合物对MBL活性的调节。所述MBL抑制剂使用金属替换机制来抑制MBL。在某些实施方案中，公开的组合物包含这样的化合物：其为用于治疗表面的(topical)、局部的和/或全身的细菌感染的广谱抗细菌剂。在某些实施方案中，将公开的化合物用于治疗由产生MBL的细菌病原体造成的感染。本文提供了医疗装置，其包含含有本文中公开的化合物的涂层。本文提供了制备医疗装置的方法，所述医疗装置包含含有本文中公开的化合物的涂层。本文提供了制备抗-生物膜表面的方法。

2.背景

β-内酰胺抗生素是在细菌感染的治疗中最广泛地使用的抗细菌药(antibacterial drugs)。作为凶猛的抵抗，细菌产生被称作β-内酰胺酶的酶，其分解β-内酰胺，从而导致对这类抗生素的广谱耐药性。β-内酰胺酶的出现和传播构成对全球公共卫生的巨大威胁^1-3。

基于独特的酶机制，可以将β-内酰胺酶在功能上分为两大类，即丝氨酸-β-内酰胺酶(SBL)和金属-β-内酰胺酶(MBL)，其中前者采用丝氨酸作为亲核体，后者使用锌离子分解β-内酰胺环⁴。MBL被视作更有害的β-内酰胺酶，其由于它们的独特的酶机制而赋予对β-内酰胺抗生素的广谱耐药性^5-7。这主要由于以下：(1)MBL的耐药性决定簇经常在活动基因元件上编码，且可以容易地通过水平基因转移在多个细菌物种内部/之间传播。主要的MBL生产者(肠杆菌科(Enterobacteriaceae)，包括埃希氏菌属种(Escherichia spp.)、克雷伯氏菌属种(Klebsiella spp.)、假单胞菌属种(Pseudomonas spp.)、不动杆菌属种(Acinetobacter spp.)和肠球菌属种(Enterococcus.spp.))可以容易地在社区和甚至健康护理背景中发现，并通过手运输、食品和水在人们之间传播^8-11。(2)MBL具有强烈的β-内酰胺酶活性且能够水解或灭活最常用的β-内酰胺抗生素，诸如头孢菌素类和碳青霉烯类(carbapenems)。此外，大多数产生MBL的肠道细菌菌株能够共表达其它类型的耐药性基因，包括编码其它β-内酰胺酶(AmpC、ESBL、OXA-48和KPC)和其它抗生素的耐药性决定簇的那些，所述其它抗生素包括荧光喹诺酮类(qnrA6和qnrB1)、氨基糖苷类(armA、rmtA和rmtC)、大环内酯类(acrolides)(ereC)、利福平(arr-2)和磺酰胺(sul-2)^4,12,13。MBL的最新实例是新德里金属-β内酰胺酶-1(“NDM-1”)。在2009年，首次报道一位瑞典患者在从印度返回后被产生NDM-1的肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)感染，所述肺炎克雷伯氏菌具有对多种抗生素(包括所有的碳青霉烯类)的耐药性⁹。此后，NDM-1已经传播至所有有人居住的洲，其中印度次大陆和中国作为两个最大的蓄池出现，因此NDM-s经常在大量媒体中被视作臭名昭著的“超级细菌”^14-23。但是，没有出现针对由NDM-1造成的感染的有效治疗。