[发明专利]用于制备固体药物给药形式的工艺

说明书

本发明涉及使用3D印刷工艺制备固体药物给药形式的工艺。该工艺是一种印刷工艺，其允许以灵活的方式生产固体药物给药形式并且符合药物生产所需的高品质标准。

技术领域

本发明涉及使用3D印刷工艺制备固体药物给药形式的工艺。该工艺是一种印刷工艺，其允许以灵活的方式生产固体药物给药形式并且符合药物生产所需的高品质标准。

背景技术

据信，疾病治疗的未来改进是由与基因检测和新兴技术诸如蛋白质组学和代谢组学分析相关的即时检测和家庭诊断推动的。这导致了个性化医疗的概念，其预见针对个体患者的医疗保健定制。

通过使用适应于所需应用方法(例如口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻腔、局部(包括口腔，舌下或透皮)、阴道或肠胃外(包括皮下，肌肉内，静脉内或皮内)应用)的不同药物制剂，可以对患者施加药物。通常，口服应用是优选的，因为这样的应用容易且方便，并且不会引起可能与其他应用方法(例如肠胃外应用)相关的任何伤害。

可用于口服给药的药物制剂是例如胶囊或片剂；粉末或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；食用泡沫或泡沫食品；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。

用于口服给药的片剂是迄今为止最常见的剂型，并且通常通过单次或多次压缩(并且在某些情况下使用模制)工艺制备。片剂通常通过使用多个工艺步骤(例如研磨、筛分、混合和造粒(干燥和湿润))制备。这些步骤中的每一步都可能在药物的制造中引入困难(例如，药物降解和形式变化)，导致可能的批次失败和制剂优化中的问题。

片剂几乎普遍通过这些工艺使用在概念上远超过一个世纪基本上没有改变的压片机在大型集中式工厂中制造。这种制造途径显然不适合于个性化药物，并且对剂型中可实现的复杂性(例如，多重释放曲线(release profile)和几何形状)额外提供严格的限制，并且需要开发具有经证实的长期稳定性的剂型。

提出使用3D印刷技术作为提供剂型的替代方法，因为这潜在地允许制造即时检测的个性化药物(Khaled S.A.等人:Desktop 3Dprinting of controlled releasepharmaceutical bilayer tablets,Int JPharm 461(2014)105–111)。Khaled等人描述了通过使用基于挤出的3D印刷机印刷愈创甘油醚片剂。根据该方法，制备水基HPMC凝胶，将其填充到基于挤出的3D印刷机的印刷头中并印刷。在这种印刷过程中，多层接连地置于彼此之上，从而形成片剂。然而，使用凝胶如HPMC凝胶制备片剂仅适用于与水性环境相容且在其中稳定的活性药物成分(API)。此外，在印刷后必须除去溶剂，尤其是凝胶中存在的水，这减慢了工艺流程。此外，从具有特定API的片剂到具有不同API的不同片剂的制造变化需要大量的清洁操作并延长设置时间，尤其是因为这样的制造过程必须满足药品生产中强制性的高品质标准(良好生产规范(GMP))。

Katstra W.E.等人公开了使用所谓的固体自由成型制造(SFF)技术的片剂3D印刷，该技术采用粉末加工，其中片剂以逐层方式堆建(Katstra W.E.等人:Oral dosageforms fabricated by Three Dimensional Printing,J Contr Rel 66(2000)1–9)。该工艺使用包含一对水平X-Y轴的3D印刷机，该X-Y轴悬挂在垂直活塞上，提供对三个运动方向的控制。为了制造片剂，将薄层粉末铺展在活塞板上，将液体粘合剂溶液的液滴通过前后移动且使粉末颗粒粘合在一起并产生2D图案的喷嘴分布在粉末床上。在将活塞降低固定距离后，铺展另一薄层粉末，并重复该过程。Katstra等人描述的该工艺还需要干燥步骤以除去已通过添加粘合剂溶液进入制剂的液体，这减慢了工艺流程。此外，固体剂型的机械性能例如脆性可能是至关重要的，因为其中所含粉末的颗粒仅借助于粘合剂彼此附着，并且由于它在常规压片工艺中使用故没有涉及压缩步骤。此外，从具有特定活性药物成分(API)的片剂到具有不同API的不同片剂的制造变化需要大量的清洁操作以避免交叉污染，尤其是考虑到灰尘的形成。为了实现强制性的高品质标准(良好生产规范(GMP))，延长的设置时间与此类工艺相关。