[发明专利]胆囊收缩素2受体靶向近红外成像及其用途

说明书

本发明描述了化合物，其中CCK2R靶向配体通过接头连接到成像剂。所述化合物可用于癌症的检测、诊断、成像和治疗。

相关申请

本专利申请要求2016年9月9日提交的第62/385,338号美国临时专利申请的优先权权益。前述申请的内容在此通过引用以其整体并入本发明的公开内容。

技术领域

本发明涉及检测、诊断、成像和治疗受试者的癌症的方法。

发明背景

胆囊收缩素B受体(也称为CCK2R、CCKBR和胃泌素受体)是一种跨膜G蛋白偶联受体。CCK2R主要在(i)大脑和中枢神经系统，以及(ii)胃肠道粘膜，包括壁细胞和ECL细胞中表达。据报道，它在哺乳动物大脑皮层中的表达最为丰富，在那里其与记忆/学习和对应激的反应的调节有关。在消化道中，已经在GI组织以及外分泌和内分泌胰腺中检测到了它的存在。相互矛盾的报道表明，该受体与CCK1R—一种与CCK2R有50％同源性的G蛋白偶联受体也一起在外周组织如脂肪细胞中表达。CCK2R的天然配体是胃泌素和胆囊收缩素肽。

已经发现许多不同类型的人肿瘤以高密度或以高频率过表达或异位表达CCK2R，这些肿瘤包括甲状腺髓样癌、胰岛素瘤、小细胞肺癌、支气管和回肠类癌、GIST肿瘤和结肠癌、肝细胞癌和胰腺癌。CCK2R信号传导的失调可能有助于肿瘤形成或生长的一种方式与胃泌素通过受体的信号传导有关。胃泌素是一种肽激素，其在结合CCK2R后刺激胃壁细胞分泌胃酸(HCI)。已经报道了胃泌素是癌细胞凋亡的抑制剂，可能是通过其诱导丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶PKB/Akt活化的能力¹⁰。几项报道已经显示，抑制CCK2R受体和胃泌素自分泌环诱导细胞凋亡并在体内抑制癌细胞系的增殖。

已经报道，在肿瘤组织中发现的CCK2受体包括正常蛋白质，以及组成型活性的CCK2R受体剪接变体(CCK2i4svR)，其具有不适当保留的第四内含子，导致在受体的第三个细胞内环结构域中添加69个氨基酸，已知该结构域对信号传导很重要。

靶向CCK2R的细胞毒剂可能用于阻断肿瘤中受体的不受控制的激活。有益的是，由于CCK2R在正常脑组织中表达，血脑屏障将阻断可能影响大脑中受体的正常活动的极性化合物。因此，在CCK2R及其剪接变体通过肿瘤在脑外表达的情况下，该肿瘤将是CCK2R和CCK2i4svR特异性细胞毒剂靶向的唯一组织。

已经开发出CCK2R特异性拮抗剂，并且已经报道了广泛的结构-活性关系。体外和体内研究均表明，在选择性CCK2R拮抗剂存在下，胃泌素的生长增强作用可以被消除。一种这样的拮抗剂是Z-360—一种口服活性的CCK2R拮抗剂(Zeria Pharmaceuticals Co.，Ltd.，Tokyo，Japan)，其K_i＝0.47nmol/L，相对于CCK1R的选择性比率＝672。临床前研究已经表明，与单独使用任一种药剂相比，Z-360与化疗剂吉西他滨一起口服给予显著抑制皮下PANC-1肿瘤生长(27.1％抑制)，并且与载体相比，显著提高生存率。该拮抗剂与吉西他滨的联合治疗目前处于胰腺癌治疗的II期人临床试验中。

选择性靶向CCK2R的其它药剂的开发将拓宽可用于治疗其中表达CCK2R的肿瘤的治疗药物武器库。这些药剂也可用于受试者的癌症的诊断和成像。

发明简要概述

本发明涉及一小组高度相关的配体，其选择性地靶向并结合CCK2R和剪接变体CCK2i4svR。所述配体与NIR成像剂连接，并且这些化合物用于表达CCK2R和剪接变体CCK2i4svR的肿瘤的治疗、诊断和成像。

因此，本发明涉及包含与活性部分(active moiety)连接的靶向配体的化合物。所述靶向配体是选择性结合至CCK2R和/或CCK2i4svR的化合物。活性部分是NIR成像剂。所述靶向配体和活性部分通过如本文所述的接头连接。

在某些实施方案中，本发明的化合物具有以下形式：B-L-Z