[发明专利]免疫刺激剂

说明书

一种复合体，其包含载体、和在该载体上负载的具有过氧化物酶样活性的蛋白质，所述载体包含通过变性凝固而固体化的源自血浆的蛋白质或源自血清的蛋白质，所述复合体具有能够强烈刺激抗原提呈细胞的高有效性，且减轻对生物体的毒性，能够用作安全性高的免疫刺激剂。

技术领域

本发明涉及免疫刺激剂。更具体而言，涉及包含通过变性凝固而固体化的源自血浆的蛋白质或源自血清的蛋白质作为载体的免疫刺激剂。

背景技术

免疫已知大致有自然免疫和获得免疫两种。在生物体中引起炎症反应的物质主要刺激自然免疫，在数分钟至数天之间引发炎症反应。其后诱导获得免疫，对成为抗原的物质引发特异性反应。该反应中，主要有利用B细胞的液体免疫反应(产生抗体)、和利用T细胞的细胞免疫反应(异常细胞的伤害去除)。疫苗对生物体给予抗原，用于刺激免疫从而预防(根据情况还治疗)感染症等疾病。此外，在期待引发免疫反应的抗原的免疫刺激能力弱(抗原性低)的情况下，可以为了补助免疫刺激而添加免疫佐剂，从而增强对抗原的免疫反应。

免疫佐剂被设计为用以吸附、覆盖、封闭抗原、与抗原共价键合等任意形式与抗原一体化，从而使抗原不容易在体内扩散或消失。这些设计相当于无论抗原引发液体免疫反应还是细胞免疫反应，抗原均暂时被抗原提呈细胞(已知为树状细胞、巨噬细胞、单核细胞、B细胞)摄取并在细胞内处理。被处理的抗原被搭载于主要组织相容性基因复合体(major-histocompatibility complex，简称为“MHC”，以下皆同)上从而提呈给抗原提呈细胞表面，其被辅助性T细胞识别，导致诱导液体免疫反应或细胞免疫反应。因此，为了期待诱导对抗原的免疫反应，免疫佐剂一般与抗原一起由体外给予，或向体内的存在抗原的局部给予。不伴随抗原(因此不必然期待引发该抗原特异性免疫反应)而期待常规的免疫反应系统的刺激作用的物质组通常被分类为“生物反应修饰物质(biological response modifier，BRM)”，著名的物质有云芝多糖、香菇多糖、丸山疫苗。

被抗原提呈细胞摄取并处理的抗原，在MHC之中的class II(II类)分子上提呈的物质主要经过Th2型辅助性T细胞的活化而诱导利用成熟B细胞的抗原特异性抗体产生。抗体是液体免疫反应的主要部分。此外，在MHC之中的class I(I类)分子上提呈的物质主要经过Th1型辅助性T细胞的活化而使抗原特异性细胞杀伤性T细胞(CTL)增殖活化。Th1型辅助性T细胞和CTL是细胞免疫反应的主要部分。在液体免疫反应、细胞免疫反应任一情况中，均可以理解疫苗中的免疫佐剂一般是介由自然免疫而增强获得免疫(非专利文献1)。另外，本说明书中引用的专利文献和非专利文献中的记载的全部通过参考的方式而作为本说明书的公开内容而包括在内。

不仅作为因外来生物而导致的感染症对策，还想要通过体内的免疫系统的活化而治疗在同一个体的体内发生的肿瘤(包括癌症肿瘤)的概念(Coley，1891)自提出起已超过100年。但是，在利用与感染症疫苗相同的方式(即抗原与免疫佐剂的组合)的肿瘤疫苗中，至今难以说在肿瘤治疗中取得了充分的成功。

此外，免疫反应系统中存在使淋巴细胞的活化终止的免疫检查点，而开发越过该障碍而强化免疫反应的方法已成为课题。作为肿瘤的免疫疗法，已知于2014年7月领先于世界而被日本批准的抗PD-1抗体—纳武单抗(Nivolumab)。该抗体药物通过阻碍免疫检查点的作用而具有活化免疫反应的作用，被期望在黑素瘤、肺癌、肾癌等中发挥出高有效性。然而，有效的癌症的种类限定于部分癌症，仅在大约30％左右的症例中发挥功效。此外，例如如脑瘤之中的胶质母细胞瘤那样，存在即使将以往类型的手术、放疗、化疗全部组合进行治疗，术后复发预防也非常困难的难治性肿瘤，因此不仅免疫检查点抑制剂，期待开发其他的利用有效免疫反应的增强的肿瘤治疗方法的这种社会需求极大。