[发明专利]奥拉帕尼的制备方法

说明书

本文提供了制备4‑[(3‑[(4‑环丙基羰基)哌嗪‑1‑基]羰基)‑4‑氟苯基]甲基(2H)酞嗪‑1‑酮(奥拉帕尼)及其中间体的新工艺和方法。奥拉帕尼是一种聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，可用于治疗癌症。本公开内容的益处包括使用毒性较小的化合物和提高产率。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年8月24日提交的序列号为62/379,026的美国临时申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文用于所有目的。

对发明权利的声明联邦政府资助的研究和开发

不适用

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不适用

发明背景

奥拉帕尼(Olaparib，AZD-2281，商品名Lynparza)是FDA批准的癌症靶向治疗药物，由库多斯制药公司开发，后来由阿斯利康开发。奥拉帕尼以50毫克胶囊的形式获得批准。它是一种抑制聚ADP核糖聚合酶(PARP)的PARP抑制剂，PARP是一种参与DNA修复的酶。它可以对抗遗传性BRCA1或BRCA2突变患者的癌症，包括一些卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌。2014年12月，奥拉帕尼被EMA和FDA批准用作单一药剂。美国食品和药物管理局批准用于已接受过三次或更多次的化疗的种系BRCA突变(gBRCAm)的晚期卵巢癌。处方信息指示医生“根据有害或疑似有害生殖系BRCA突变的存在，选择奥拉帕尼治疗晚期卵巢癌的患者”。

阿斯利康最近宣布，FDA已批准口服聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂Lynparza^TM(奥拉帕尼)的突破性治疗指定(BTD)，在接受过紫杉烷类化疗和至少一种较新的激素药物(阿比特龙或恩杂鲁胺)的患者中，用于BRCA1/2或ATM基因突变转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的单药治疗。

鉴于该化合物的巨大用途，本领域需要有效和高效地合成奥拉帕尼。

制备奥拉帕尼的关键中间体是2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)-苯甲酸(化合物D)。奥拉帕尼的两种合成方法是该公司开发的主要设计，它们在美国专利No.7,449,464,7,692,006和8,247,416中公开或要求保护。下面的方案1说明了这些专利中描述的合成方案。

方案1：奥拉帕尼的制备公开于美国专利No.7,449,464；7,692,006；和8,247,416。

所述‘006的方法包括在HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)存在下使化合物D与1-Boc-哌嗪在二甲基乙酰胺(DMA)中接触以提供4-[2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物C)，然后加入浓HCl除去叔丁氧基羰基(Boc)，并得到4-[4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基]-2H-酞嗪-1-酮(化合物B)，然后化合物B与环丙烷碳酰氯偶联得到粗4-[3-(4-环羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮(即粗制奥拉帕尼)。

所述‘416的方法涉及在HBTU存在下将化合物D与1-(环丙基羰基)哌嗪(化合物I)或1-(环丙基羰基)哌嗪HCl盐(化合物I')直接偶联反应，以得到粗制奥拉帕尼(方案1)。

根据上述‘006的方法，在昂贵(且难以溶解)的酰胺偶联剂2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)存在下，二甲基乙酰胺(DMA)中用1-Boc-哌嗪处理化合物D，形成化合物C，产率仅为78％。

参见方案2。

方案2：由化合物D合成化合物C。