[发明专利]奥拉帕尼的制备方法

权利要求书

1.一种4-[(3-[(4-环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基)-4-氟苯基]甲基(2H)酞嗪-1-酮(奥拉帕尼)的制备方法

包括步骤：

(a)在第一有机溶剂中，使5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(化合物D):

与1-(叔丁氧基羰基)哌嗪、新戊酰氯和叔胺接触得到化合物C

其中，所述第一有机溶剂选自下组：丙酮、苯乙酮、丁酮、二乙基酮、乙基异丙基酮、2-己酮、异佛尔酮、异亚丙基丙酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮、3-甲基-2-戊酮、2-戊酮、环己酮和环戊酮；

(b)使化合物C和酸接触，得到化合物L

其中X是阴离子；和

(c)使化合物L与环丙烷碳酰氯和无机碱在包含水和第二有机溶剂的两相反应体系中接触，得到奥拉帕尼；

其中，所述无机碱选自下组：碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐，及其组合；且所述第二有机溶剂是C_1-10烷基乙酸酯。

2.一种4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物C)的制备方法

包括：

(a)在第一有机溶剂中，使5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(化合物D):

与1-(叔丁氧基羰基)哌嗪、新戊酰氯和叔胺接触得到化合物C，

其中，所述第一有机溶剂选自下组：丙酮、苯乙酮、丁酮、二乙基酮、乙基异丙基酮、2-己酮、异佛尔酮、异亚丙基丙酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮、3-甲基-2-戊酮、2-戊酮、环己酮和环戊酮。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述叔胺选自：三甲胺、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基吗啉(NMM)、三丁胺、2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP)、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述叔胺为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为丙酮。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中使用的所述酸是对甲苯磺酸。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述阴离子是甲苯磺酸根。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱金属碳酸盐选自Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃，及其组合。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱金属碳酸盐是K₂CO₃。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱金属碳酸氢盐选自LiHCO₃、NaHCO₃，及其组合。

11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述C_1-10烷基乙酸酯是乙酸乙酯。

12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)和(b)在单一反应容器中进行。

13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，将所述酸直接加入所述反应容器中以提供化合物L。