[发明专利]靶向肿瘤相关巨噬细胞的抗体及其用途

说明书

本发明涉及靶向肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的抗体及其用途。本发明人研究了暴露在巨噬细胞相关肿瘤表面的特异性标志物，以检测和靶向TAM。他们表明，肿瘤相关巨噬细胞表达在正常巨噬细胞中不存在的sideroflexin 3。本发明人进一步证明，使用针对sideroflexin 3的抗体，它们消耗了从LCC患者获得的PBMC样品中的TAM并强烈减少了白血病B细胞数量。

技术领域

本发明涉及靶向肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的抗体及其用途。

背景技术

在过去的十年中，人们越来越认识到肿瘤微环境在促进癌症发生和肿瘤生长中的重要性(H.Korkaya JCI,121,(10),3804–3809,2011；E.Lonardo,J.Frias-Aldeguer,CellCycle,11(7),1282–1290,2012；J.W.Pollard,Nature Reviews Immunology,9(4),259–270,2009)。

肿瘤微环境的特征在于慢性炎症，它不抑制肿瘤生长，而是通过刺激细胞增殖、激活癌症干细胞(CSC)和促进转移而有利于肿瘤形成(V.Plaks,Cell Stem Cell,16(3),225–238,2015；S.M.Cabarcas,L.A.International Journal of Cancer,129(10),2315–2327,2011)。引导肿瘤炎症反应的是肿瘤相关巨噬细胞(TAM)(R.Noy Immunity,41(1),49–61,2014)。几十年来，人们观察到大量TAM与疾病快速进展和患者预后不良之间存在相关性(L.Bingle,Journal of Pathology,196(3),254–265,2002；B.-Z.Qian Cell,141(1),39–51,2010)。然而，直到最近才解释了这种矛盾的表型。现在可以理解，这种相关性是由于TAM介导的旁分泌信号传导，其中巨噬细胞衍生因子激活CSC区室并促进CSC的干性特征，加剧肿瘤进展、转移，甚至CSC的化学抗性。

趋化因子(例如CCL2、CCL5和CXCL12)、CSF-1和补体级联组分介导单核细胞向肿瘤的浸润(E.Bonavita,Advances in Cancer Research,128,141–171,2015；E.Bonavita,Cell,160(4),700–714,2015)。一旦它们在肿瘤内，肿瘤环境迅速促进它们分化成肿瘤调节的巨噬细胞。最初认为TAM偏离M1表型，表达M2促肿瘤(protumor)标志物(BiswasSK.Nature Immunology,11(10),889–896,2010)。

为了更具体地鉴定M2样TAM和亚组，已经使用血红蛋白清道夫受体CD163(Heusinkveld M.The Journal of Immunology,187(3),1157–1165,2011；Martinez FO.,Annual Review of Immunology,27,451–483,2009)、巨噬细胞清道夫受体1CD204(BiswasSK.Nature Immunology,11(10),889–896,2010,Laoui,D.International Journal ofDevelopmental Biology,55(7–9),861–867,2011)、甘露糖受体CD206(Mantovani,A.Trends in Immunology,23(11),549–555,2002)、巨噬细胞受体CD68(Tang X,CancerLetter 2013,Takeuchi H,Oncol Lett 2016；Hu H,tumour biol 2016；Kim KJ,PlosOne2015)和最近的T-细胞免疫球蛋白和含有粘蛋白结构域的蛋白-3(Tim-3)(Yan W.,Gut,64(10),1593–1604,2015)并取得了巨大成功。