[发明专利]药物组合物及其用于治疗癌症和自身免疫疾病的用途

说明书

本文描述了用于癌症(诸如淋巴样恶性肿瘤)和免疫疾病(诸如自身免疫疾病和炎性疾病)的组合疗法。所述疗法包括BTK、mTOR激酶和Bcl‑2或它们的信号传递途径的抑制剂以及免疫调节药物的组合使用。也描述了包含这些抑制剂的药物组合物和试剂盒。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年6月15日提交的美国专利申请号15/183,340的权益。该优先权申请的内容通过引用整体并入本文。

背景技术

癌症治疗已经随时间进展变得更靶向和对患者具有更少的毒性。传统的化学疗法经常具有高水平的全身毒性。靶向疗法使用小分子或生物制品(例如，治疗性抗体)来抑制在癌症发展中涉及的选定细胞蛋白的活性，并造成比传统化学疗法少得多的副作用。免疫疗法诸如靶向免疫检验点(例如，PD-1和PD-L1)的那些和涉及嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞的那些目的在于支持患者自身的抗癌免疫防御，且已经作为有前途的新治疗范例出现。

在癌症治疗中已经被靶向的细胞蛋白之一是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)。BTK是蛋白酪氨酸激酶的Tec家族的一个成员。BTK含有具有普列克底物蛋白同源性(PH)、Tec同源性(TH)、Src同源性3(SH3)、Src同源性2(SH2)和酪氨酸激酶或Src同源性1(TK或SH1)的结构域(Akinleye等人,“Ibrutinib and novel BTK inhibitors in clinical development,”Journal of Hematology&Oncology,2013,6:59)。BTK基因在不同淋巴样区域中的适当表达在正常B-细胞发育中起关键作用。BTK也参与B细胞活化和存活的信号转导途径(Kurosaki,“Molecular mechanisms in B cell antigen receptor signaling,”Curr OP Imm,1997,9(3):309-18)。

BTK在多种受体下游起作用，所述受体包括B-细胞受体(BCR)、生长因子和趋化因子的受体、和先天性免疫受体。BTK开始宽范围的细胞过程，诸如细胞增殖、存活、分化、运动性、附着、血管生成、细胞因子产生和抗原呈递，并在血液学恶性肿瘤和免疫障碍中起重要作用。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)的小鼠模型中，证实了BTK表达水平会设定恶性转化的阈值；BTK过表达会加速白血病和增加死亡率(Kil等人,“Bruton’s tyrosine kinasemediated signaling enhances leukemogenesis in a mouse model for chroniclymphocytic leukemia,”Am J Blood Res,2013,3(1):71-83)。

依鲁替尼(ibrutinib)(也商业上称作)是被美国食品和药品管理局批准用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia)(WM)的第一种BTK抑制剂。但是，一般而言，已知的BTK抑制剂的选择性是不理想的-它们不仅抑制BTK，而且抑制多种其它激酶(诸如ETK、EGF、BLK、FGR、HCK、YES、BRK和JAK3等)。已知的BTK抑制剂也产生多种衍生物。已知的BTK抑制剂的这些特征导致治疗效果的下降和副作用的增加。还需要改善已知的BTK抑制剂的药代动力学。实际上，已经在临床上在患者之间观察到依鲁替尼的生物利用度的显著变化(Marostica等人,“Population pharmacokinetic model of ibrutinib,a Brutontyrosine kinase inhibitor,in patients with B cell malignancies,”CancerChemother Pharmacol,2015,75:111-121)。

发明内容