[发明专利]与BCMA结合的嵌合抗原受体和CAR-T细胞

说明书

本发明涉及分离的嵌合抗原受体多肽(CAR)，其中该CAR包含胞外抗原结合域，所述胞外抗原结合域包含结合B细胞成熟抗原(BCMA)多肽的抗体或抗体片段。CAR优选与包含人BCMA的N末端第13至32个残基中的一个或多个氨基酸的表位结合。本发明还涉及编码本发明的CAR的核酸分子，表达本发明的CAR的经遗传修饰的免疫细胞(优选T细胞)，以及所述细胞在治疗与致病性B细胞的存在相关的医学病症中的用途，所述医学病症例如浆细胞、记忆B细胞和/或成熟B细胞的疾病，特别是多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤或自身抗体依赖性自身免疫疾病。

技术领域

本发明涉及分离的嵌合抗原受体多肽(CAR)，其中该CAR包含胞外抗原结合域，所述胞外抗原结合域包含结合B细胞成熟抗原(BCMA)多肽的抗体或抗体片段。CAR优选与包含人BCMA的N末端第13至32个残基中的一个或多个氨基酸的表位结合。本发明还涉及编码本发明的CAR的核酸分子，表达本发明的CAR的经遗传修饰的免疫细胞(优选T细胞)，以及所述细胞在治疗与致病性B细胞的存在相关的医学病症中的用途，所述医学病症例如浆细胞、记忆B细胞和/或成熟B细胞的疾病，特别是多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤或自身抗体依赖性自身免疫疾病。

背景技术

在癌症免疫疗法中，为了根除肿瘤和肿瘤干细胞，过继转移经遗传修饰以识别肿瘤特异性或肿瘤相关抗原的T细胞(ATT)是一种有前景的方法。因此，与传统的化学疗法、放射疗法和手术疗法相比，可以潜在地避免肿瘤复发。此外，新的途径选择性药物通常允许优异的肿瘤控制，但病程通常转变为慢性阶段而没有明确的肿瘤消除。

表达CARs的经遗传修饰的T细胞的出现已被证明在B细胞淋巴瘤/白血病治疗方面取得了巨大成功，尽管事实上患者经过了大量预治疗并且之前已接受过多种化学疗法、抗体疗法甚至是自体/同种异体骨髓移植。因此，具有CAR-T细胞的ATT用作挽救疗法是成功的。

CAR是合成的、工程化的免疫球蛋白衍生的受体，其可以以MHC非依赖性方式识别表面抗原。与TCR不同，CAR具有更广泛的亲和力，其可以与靶抗原结合而不必表现出交叉反应性。靶抗原必须是位于表面的，并且可以包括肿瘤相关蛋白、碳水化合物或甚至糖脂。CAR-T细胞的另一个优势是它们通过转导自体T细胞而快速产生，所述自体T细胞可以是CD4+或CD8+来源的。CAR可以“现成地”产生，并且它们的靶标通常在确定的肿瘤实体中广泛表达(＞90％)，如CD19+B细胞白血病和淋巴瘤所示。有人提出，CAR T细胞可作为“活药物”，即使在单次T细胞输注后也能维持。

对本文所述的嵌合抗原受体(CAR)-T细胞产物存在强力的医学需求。首先，多发性骨髓瘤是不可治愈的B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)，其来源自恶性转化的浆细胞克隆。作为一种特性，肿瘤细胞主要定位于骨髓。该疾病是骨和骨髓中最常见的肿瘤，在强力治疗的年轻患者中10年生存率为50％，并且每年导致2％的癌症死亡。发病率为5/100000，诊断出时的中位年龄为70岁，这表明在许多患者中存在着不适于进行强力和长期的化学疗法的共病。标准治疗是单独的化学治疗，或化学治疗与自体干细胞移植、免疫调节药物、局部放射、蛋白酶体抑制剂的组合，并且对极少数患者适用的是同种异体干细胞移植。尽管采用上述方式进行了强力治疗，但这种疾病通常会复发，并且在多线治疗方案后发生继发性耐药。

其次，大得多的经典B-NHL群包含衍生自通常位于次级淋巴器官的B淋巴细胞的多种肿瘤实体，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)亚群。虽然所有NHL的总发病率约为10至12/100000(B细胞来源的＞85％)，但其中大多数是成人疾病，其在老年人中大量增加。人口发展预测，由于西方社会的老龄化，总人数将增加。临床上，B-NHL是异质性的并且可以通过侵袭性和惰性过程来辨别。过去15年来，在治疗B-NHL方面取得了实质性进展，标准治疗是组合的抗体/化学疗法，或将组合的抗体/化学疗法与自体干细胞移植、免疫调节药物、放射、蛋白酶体抑制剂、信号通路抑制剂相结合，并且对极少数患者应用同种异体干细胞移植。因为在许多B-NHL实体中，诊断时的中位年龄为＞55至60岁，所以也存在不适于进行强力和长期的化学疗法甚至同种异体骨髓移植的共病。