[发明专利]MT1-MMP特异性双环肽-毒素缀合物

说明书

本发明涉及药物缀合物，其包含MT1‑MMP特异性双环肽，所述双环肽与一种或多种已经用于靶向癌症疗法的效应物和/或官能团缀合。

技术领域

本发明涉及药物缀合物，其包含MT1-MMP特异性双环肽，所述双环肽与一种或多种已经用于靶向癌症疗法的效应物和/或官能团缀合。

背景技术

环肽能够以高亲和力和靶特异性结合蛋白质靶标，因此是用于开发治疗剂的有吸引力的分子类别。事实上，几种环肽已经成功用于临床，例如抗菌肽万古霉素、免疫抑制剂药物环孢菌素或抗癌药物奥曲肽(Driggers等人(2008)，Nat Rev Drug Discov 7(7)，608-24)。良好的结合特性来自肽和靶标之间形成的相对大的相互作用表面以及降低的环结构的构象柔性。通常，大环化合物与数百平方埃的表面结合，例如环肽CXCR4拮抗剂CVX15(2；Wu等人(2007)，Science 330，1066-71)，具有Arg-Gly-Asp基序与整合素αVb3结合的环肽(Xiong等人(2002)，Science 296(5565)，151-5)或与尿激酶型纤溶酶原激活物结合的环肽抑制剂upain-1(Zhao等人(2007)，J Struct Biol 160(1)，1-10)。

由于它们的环构型，肽大环化合物比线性肽柔性差，导致与靶标结合时较小的熵损失并导致更高的结合亲和力。与线性肽相比，降低的柔性还导致锁定靶标特异性构象、增加结合特异性。这种效应已经被基质金属蛋白酶8(MMP-8)的有效选择性抑制剂所证明，当其环被打开时，其失去了对其它MMP的选择性(Cherney等人(1998)，J Med Chem 41(11)，1749-51)。通过大环化实现的有利结合特性在具有多于一个肽环的多环肽中甚至更明显，例如在万古霉素、乳链菌肽和放线菌素中。

不同研究小组先前已将具有半胱氨酸残基的多肽与合成的分子结构连接(Kemp和McNamara(1985)，J.Org.Chem；Timmerman等人(2005)，ChemBioChem)。Meloen及其同事使用三(溴甲基)苯和相关分子将多个肽环快速和定量环化到用于结构模拟蛋白质表面的合成支架上(Timmerman等人(2005)，ChemBioChem)。用于产生候选药物化合物的方法公开于WO2004/077062和WO2006/078161中，其中所述化合物通过将含有半胱氨酸的多肽与分子支架(例如三(溴甲基)苯)连接而产生。

已经开发了基于噬菌体展示的组合方法来产生和筛选针对感兴趣靶标的双环肽的大文库(Heinis等人(2009)，Nat Chem Biol 5(7)，502-7和WO2009/098450)。简而言之，在噬菌体上展示含有三个半胱氨酸残基和两个区域的六个随机氨基酸(Cys-(Xaa)₆-Cys-(Xaa)₆-Cys)的线性肽的组合文库，并通过将半胱氨酸侧链与小分子(三-(溴甲基)苯)共价连接进行环化。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了式(I)的药物缀合物：

或其药学上可接受的盐，

其中R₁和R₂均表示氢；

R₃和R₄均表示C_1-6烷基；

n表示选自1至10的整数；

m表示选自0至10的整数；

毒素是指细胞毒性剂；

双环表示MT1-MMP特异性肽配体，其包含多肽和分子支架，所述多肽包含由至少两个环序列隔开的至少三个半胱氨酸残基，所述分子支架与多肽的半胱氨酸残基形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环，其中所述肽配体包含式(II)的氨基酸序列：