[发明专利]抗因子XI的活性位点的单克隆抗体及其用途

说明书

本发明提供了新的抗因子XI(FXI)抗体及包含这些抗体的组合物。本发明的抗FXI抗体特异性结合FXI的活性中心并抑制FXI的功能活性。本发明进一步提供了人源化形式的抗FXI抗体，其可用于预防和治疗涉及病理性血栓形成或者血栓栓塞相关的状况。本发明还提供了编码抗FXI抗体的核酸分子、表达抗FXI抗体的细胞和产生抗FXI抗体的方法。

发明领域

本发明一般涉及医药和药学领域，尤其涉及用于血液病学-凝血的生物药物领域。更特别地，本发明涉及抗因子XI的活性位点的抗体，其通过激活的因子XI抑制因子IX的活化。抗因子XI活性位点的抗体可用于预防和治疗其中涉及病理性血栓形成或者血栓栓塞的状况。

发明背景

凝血由体液应答和细胞应答组成，是止血的重要组成部分，止血是阻止血液由伤口或损伤处流失的过程。病理性凝血或血栓形成是指不是正常止血过程的一部分且可能导致疾病症状的血凝块形成。深静脉血栓形成、血管移植物血栓形成、冠状动脉粥样硬化斑块血栓形成、微血管血栓形成和败血症弥漫性血管内凝血是病理性凝血的实例。此外，部分病理性血栓可以释出并由血流带走，堵塞机体其它部位如肺或脑的血管，这一过程称为栓塞。有栓塞或无栓塞的血栓形成发生作用的疾病称为血栓栓塞性疾病。

血栓栓塞性疾病的主要治疗包括施用抗凝药物，该药物可抑制凝血系统。凝血系统是一组血浆蛋白，其作为无活性酶和辅因子循环及可以以级联式方式彼此激活。这个级联中的关键酶是凝血酶，其将可溶性纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白，及将许多其它凝血因子包括FXI、FVIII和FV激活为活性物质，从而提供激活的放大(凝血因子被称为FXI、FIX等；激活的凝血因子称作FXIa、FIXa等)。通过循环中的抑制剂如抗凝血酶防止凝血的过度激活。

凝血级联的简化方案在图10中示出。凝血通过主要或基本途径及两个放大环而发生。

目前的抗凝血药物抑制凝血的共同途径：肝素(通过抗凝血酶)针对凝血酶、FXa和FIXa，香豆素抑制凝血酶原、因子VII、IX和X的合成，而低分子量肝素主要抑制FXa。这些药物的治疗窗口狭窄，并且使用其可导致每年1-2％的患者出现严重出血不良事件，而轻度出血事件更频繁发生。例如，因静脉血栓形成而接受抗凝治疗的患者每100人每年有7.2次大出血的风险，致命性出血的风险为每100人每年1.31次，由于大出血所致病死率为13.4％(Linkins LA,Ann Intern Med 2003；139:893–900)。因此，在日常实践中使用抗凝血剂具有出血副作用的高风险并且要求仔细监测患者。