[发明专利]用于治疗急性髓性白血病的联合疗法

说明书

本发明提供了用于治疗急性髓性白血病的方法、用途和组合物，包括6‑乙基‑3‑({3‑甲氧基‑4‑[4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基]苯基}氨基)‑5‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基氨基)吡嗪‑2‑甲酰胺或其盐、以及4‑氨基‑1‑β‑D‑呋喃核糖基‑1,3,5‑三嗪‑2(1H)‑酮或其盐的治疗有效的组合。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年3月29日提交的美国临时专利申请号62/314,700和2016年7月29日提交的申请号62/368,343的优先权，它们的内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及用于治疗急性髓性白血病的方法、用途和组合物，包括6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其盐、以及4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮或其盐的治疗有效的组合。

背景技术

超过90％的白血病病例是在20岁及以上的成人中诊断出来的，其中最常见的类型是慢性淋巴细胞白血病(35％)和急性髓性(髓细胞)白血病(AML)(32％)(Cancer Facts&Figures，Atlanta,American Cancer Society；2014)。诊断患病的中位年龄为67岁，54％的诊断患病的患者为65岁或以上(O'Donnell等，Acute Myeloid Leukemia，JNatl ComprCancer Network，2012；10:984-1021)。据估计，2014年度，美国有18,860人(11,530名男性和7,330名女性)被诊断患有AML，并且有10,460人死于该疾病(Id.，American CancerSociety，2014)。虽然60％至80％的年轻患者通过标准治疗达到完全缓解(CR)，但只有约30％至40％的总患者群体能够长期无病存活(Tallman，New strategies for thetreatment of acute myeloid leukemia including antibodies and other novelagents,Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2005:143-50)。60岁或以上的患者的预后较差，CR率在40％至55％之间，长期存活率较低。

FLT3(FMS样酪氨酸激酶3)是AML中最常见的突变基因之一。FLT3中的活化突变(例如在近膜结构域中的内部串联重复(ITD))存在于大约25％至30％的新诊断的AML病例中。在当前的阿糖胞苷(AraC)和蒽环霉素(柔红霉素[DNR]或伊达比星[IDR])的诱导化疗治疗后，携带FLT3-ITD突变的AML患者预后不良。阿扎胞苷是不适合强化化疗的AML患者的治疗选择。

随着年龄的增长，缓解率和总体存活率(OS)取决于许多其他因素，包括细胞遗传学、以前的骨髓疾病(如骨髓增生异常综合征[MDS])和合并症。目前，对于该疾病，尚无有效的治愈方法。因此，目前迫切需要针对急性髓性白血病的治疗和预防的新疗法。这样的疗法理想地具有以下中的一者：更好的功效，更少的副作用，严重程度更低的副作用，耐药性的进展减少，与单独施用药物相比将施用的药物的量降低至亚适量或亚临床剂量，和/或减轻症状。

Gilteritinib的化学命名为6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺(下文中，可称为“化合物A”)，其具有以下结构：

[化学式1]