[发明专利]取代的氨基嘌呤化合物、其组合物以及相关治疗方法有效
| 申请号： | 201780021651.0 | 申请日： | 2017-03-31 |
| 公开（公告）号： | CN109069512B | 公开（公告）日： | 2022-06-14 |
| 发明（设计）人： | 约翰·F·博伊兰;戈登·L·布雷;埃伦·菲尔瓦罗夫;罗伯特·哈伯德;大卫·米科伦;希瑟·雷蒙;施弢;塔姆·M·特朗;辻俊哉;莉莉·L·王;徐水蟾;丹·朱 | 申请（专利权）人： | 西格诺药品有限公司 |
| 主分类号： | A61K31/52 | 分类号： | A61K31/52;A61K31/505;A61K31/519;C07D473/02;C07D473/26;C07D473/32 |
| 代理公司： | 北京安信方达知识产权代理有限公司 11262 | 代理人： | 贺淑东 |
| 地址： | 美国加利*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 取代 氨基 嘌呤 化合物 组合 以及 相关 治疗 方法 | ||
1.式(I)的氨基嘌呤化合物：
或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防实体瘤或血液癌症的药物中的用途，
其中：
R1是四氢吡喃基，任选地被一个或多个卤素取代；
R2是H或C1-3烷基；并且
R3是苯基，其被一个或多个卤素取代，
其中所述的实体瘤或血液癌症不是黑色素瘤；并且
其中实体瘤或血液癌为结直肠癌、肾上腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、胃癌、头颈癌、十二指肠癌、眼睛-成视网膜细胞瘤、神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、外阴癌、子宫癌、胎盘癌、前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、肺癌、肉瘤、骨肉瘤、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肝癌或肾细胞癌。
2.氨基嘌呤化合物在制备用于治疗或预防实体瘤或血液学癌症的药物中的用途，其中所述实体瘤或血液癌症不是黑素瘤，并且其中实体瘤或血液癌为结直肠癌、肾上腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、胃癌、头颈癌、十二指肠癌、眼睛-成视网膜细胞瘤、神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、外阴癌、子宫癌、胎盘癌、前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、肺癌、肉瘤、骨肉瘤、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肝癌或肾细胞癌；
并且所述氨基嘌呤化合物是：
(1s,4s)-4-(2-((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-8-(2,4,6-三氯苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-8-(2,4,6-三氟苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2,6-二氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9- 基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2-氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2,6-二氯苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(3-氯苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2,4-二氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(3,4-二氯苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(5-氯-2-氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(3-氯-2-氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2,5-二氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-8-(2,4,6-三氯苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2,3-二氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2,4-二氯苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2-氯-5-氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2-氯-4-氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(4-溴-2-氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2,6-二氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2-氯-6-氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-8-(2,3,6-三氟苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-1-甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-8-(2,4,6-三氟苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2,4-二氯-6-氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(4-氯-2,6-二氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2-氯-4,6-二氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2,6-二氯苯基氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2-氯-6-氟苯基氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-8-(2,4,5-三氟苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(4-氯-2-氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2-氯-3-氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2,3-二氯苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(5-氯-2,4-二氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-8-(2,4,5-三氯苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-8-(2,3,4-三氟苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(3-氯-2,6-二氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(4-氯-2,5-二氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(4-氯-2,3-二氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H- 嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-8-(2,3,4-三氯苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2,3-二氯-4-氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2,4-二氯-3-氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2-氯-3,6-二氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2-氯-4,5-二氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2,3-二氯-6-氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2,4-二氯-5-氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(2-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-8-(2,4,6-三氯苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
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(1s,4s)-4-(8-(6-氯-2,3-二氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(4-氯-2,6-二氟苯基氨基)-2-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
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(1s,4s)-4-(8-(2,4-二氯-6-氟苯基氨基)-2-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；(1r,4s)-4-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基氨基)-2-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1r,4s)-4-(8-(4-氯-2,6-二氟苯基氨基)-2-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
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(1s,4s)-4-(2-((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-8-(2,4,6-三氟苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1r,4s)-4-(2-((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-8-(2,4,6-三氟苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(2-((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-8-(2,4,6-三氯苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1r,4s)-4-(2-((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-8-(2,4,6-三氯苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2,6-二氟苯基氨基)-2-((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1r,4s)-4-(8-(2,6-二氟苯基氨基)-2-((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1r,4s)-4-(2-((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-8-(2,4,6-三氟苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(2-((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-8-(2,4,6-三氟苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1r,4r)-4-(8-(4-氯-2,6-二氟苯基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己烷甲酰胺；
(1r,4r)-1-甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-8-(2,4,6-三氯苯基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2-氯-4-氰基-6-氟苯基氨基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
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(1r,4s)-4-(8-(4-氯-2,6-二氟苯基氨基)-2-((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；
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(1r,4s)-4-(8-(4-氯-2,6-二氟苯基氨基)-2-((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己烷甲酰胺；
(1r,4s)-4-(8-(2-氯-4,6-二氟苯基氨基)-2-((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2,4-二氯-6-氟苯基氨基)-2-((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(8-(2,4-二氯-6-氟苯基氨基)-2-((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺；或
(1r,4s)-4-(2-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-8-((2,4,6-三氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺。
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