[发明专利]癌症进化检测和诊断

说明书

本公开内容提供了用于确定在多种治疗干预中的任何一种之后，受试者的初始状态，比如患有癌症的受试者的体细胞突变状态，将发展成后续状态的概率的方法。这种概率可以用于告知医疗保健提供者特定的治疗过程，以最大化对于受试者的期望结果的概率。

交叉引用

本申请要求2016年2月2日提交的美国临时专利申请号62/290,375的优先权，其通过引用整体并入本文。

背景

癌症为全世界疾病的主要负担。每年，全世界有数千万人被诊断患有癌症，并且这些人的一半以上可能无法有效地治疗癌症，并且最终可能会死亡。在许多国家，癌症列为继心血管疾病之后的第二大最常见的死亡原因。

靶向人类肿瘤中遗传易损性(genetic vulnerability)的药物现在已经被临床验证为有效的癌症疗法。然而，对这种治疗的耐药性的获得可能会显著地限制它们的效用，并且对晚期癌症的临床管理仍然是一个实质性的挑战。对用抗癌药物的治疗的耐药性可能由多种因素导致，包括受试者中的个体差异以及肿瘤内遗传变体的出现和扩展。对于获得对广谱抗癌药物的耐药性的最常见原因是一种或更多种能量依赖转运蛋白的表达，这些转运蛋白检测并从细胞中排出抗癌药物，但是其他耐药性机制可能包括对药物诱导的细胞凋亡的不敏感和药物解毒机制的诱导。

对于有已经转移或扩散到全身各处的实体瘤(比如乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌的那些)的癌症患者，化学疗法耐药性的发展是常见的、往往致命的后果。在一些情况下，特定的突变机制直接导致获得性药物耐药性，并且在其他情况下，非突变机制和可能的表观遗传机制似乎发挥了显著作用。

对于肿瘤药物耐药的机制表征的黄金标准涉及治疗前和复发后获得的肿瘤组织的详细研究，以及候选耐药性效应物的实验确认。

概述

如本文所认识到的，对于预测患者应答和对癌症治疗出现耐药性的替代工具存在相当大的需求。

本公开内容提供了用于检测或监测癌症进化的方法和系统。这些方法和系统可以被用于预测患者应答和对癌症治疗出现耐药性，以及其他优势。

在一方面，本公开内容提供了计算机实施的方法，所述方法包括：(a)在第一时间点获得关于患有癌症的多个受试者的信息，其中所述信息包含对于所述多个受试者中的每个受试者，通过对来自无细胞体液的核酸进行基因分型而获得的至少肿瘤的遗传档案(genetic profile)以及在第一时间点之前提供给受试者的任何治疗，并且基于在第一时间点的信息确定多个受试者中的每个受试者的第一状态以产生第一状态集；(b)在第一时间点之后的一个或更多个第二时间点获得关于多个受试者的信息，并且基于在一个或更多个第二时间点中给定的一个时间点的信息，在一个或更多个第二时间点的每一个处确定多个受试者中的每个受试者的第二状态，以产生后续状态集；以及(c)使用来自(a)的第一状态集和来自(b)的后续状态集来生成预测算法，该预测算法被配置为确定给定的第一状态将在给定的第一状态之后的稍后时间点的状态集中导致第二状态的概率。在一些实施方案中，该方法进一步包括(d)对于在较早时间点的状态集中的给定的第一状态，确定给定的第一状态将在稍后时间点的状态集中导致第二状态的概率；以及(e)生成指示在(d)中确定的概率的电子输出。