[发明专利]将S-对映体转换成其消旋形式的方法

说明书

本发明涉及将4‑氨基茚满衍生物的不需要的S‑对映体转换为其有用的消旋物的新方法。

技术领域

本发明涉及化合物7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(“化合物II”)，一种用于制备杀真菌化合物3-二氟甲基-N-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基)-1-甲基-4-吡唑羧酰胺(“化合物I”)的中间物。更具体地，本发明涉及化合物II的S-对映体及其制备。化合物I和II如下式所示：

背景技术

化合物I是一种最近发现的杀真菌分子。Isabella Venturini等提交的专利申请WO2012084812首次描述了作为农用杀真菌剂的化合物I及其合成。结构上，化合物I是酰胺化合物，因此能通过常规制备酰胺化合物的方法轻易获得。例如，化合物I可通过将化合物II与相应的吡唑羧酸或吡唑羧酰卤(pyrazole carboxylic acid halide)缩合获得，该吡唑羧酸或吡唑羧酰卤提供所得化合物I的对应茚满部分。合成途径如下所示：

化合物I是手性分子，在茚满环的3’-碳上具有手性中心，其使得化合物I具有两个对映形式，即R和S对映体。进一步的调查发现，R对映体是起到杀真菌活性的活性成分，而S对映体不显示或显示弱杀真菌活性。

因此，需要以高产量合成R对映体活性成分，而不形成不需要的无活性S对映体。目前用于实现该目的的一种方法是用化合物II的R对映体，而不是其消旋形式作为起始材料来与对应的茚满衍生物反应，以特定地获得所需的R对映体。用这种方法，化合物II的R对映体是有用的，而S对映体无用且被浪费。

仍然有待满足的可循环利用无活性S对映体且以高产量合成活性R对映体的强烈需求。

发明内容

本发明很好地满足了该需求。因此，在本发明的一个方面，提供了一种从(S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺开始制备(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺的新方法，抑或说是将(S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺转换成(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺的方法。

该公开方法主要包括步骤：

(a)酰化(S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺，获得茚满酰胺衍生物；

(b)氧化所述茚满酰胺衍生物，获得3-羟基茚满酰胺衍生物；

(c)使所述羟基茚满酰胺衍生物脱水，获得茚酰胺衍生物；

(d)使所述茚酰胺衍生物脱酰化，获得茚胺衍生物；和

(e)氢化所述茚胺衍生物，获得所需的(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺。

在本发明的另一个方面，提供了一种与先前所述的完全相同的方法，除了脱氢步骤(c)在脱酰化步骤(d)之前或之后进行，或这两个步骤同时进行。

发明详述

本发明提供了一种从(S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(“式II”)开始制备(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(“式I”)的新方法。式I和式II以及完整合成途径如下所示：

式中R如下定义。

因此，在一个方面，本发明提供了一种制备(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-胺的方法，包括以下步骤：