[发明专利]BRAF抑制剂用于治疗皮肤反应的用途

说明书

本发明公开了包含BRaf抑制剂的组合物及其用于通过局部或全身给药治疗和/或预防由EGFR抑制剂和/或PI3K抑制剂治疗引起的皮肤病症的用途。

相关申请的引证

本申请要求2016年3月10日提交的美国临时专利申请序列号62/306147的优先权，其全部内容通过引证以其整体并入本文。

技术领域

本发明涉及包含BRaf抑制剂的组合物及其用于治疗和/或预防由利用EGFR抑制剂和/或PI3K抑制剂治疗引起的皮肤反应(cutaneous reaction)的用途。

背景技术

表皮生长因子受体(EGFR)是ErbB家族的受体酪氨酸激酶。EGFR的激活导致特定酪氨酸残基的同源二聚化/异源二聚化、磷酸化以及几种蛋白质的受体细胞内部分的募集。作为响应，可以激活下游信号通路，例如Ras/Raf/MAPK通路和/或PI3K通路，以进一步影响细胞靶标，包括与细胞增殖、存活、侵袭和转移相关的基因的核激活。因此，表皮生长因子受体(EGFR)信号通路涉及各种增生性病症，其中，EGFR被异常激活。靶向这些通路的各种治疗剂被用于治疗各种相关疾病，例如肺癌、结肠直肠癌、头颈癌和胰腺癌。治疗剂(抑制剂)包括针对EGFR的细胞外结构域的单克隆抗体(如西妥昔单抗、帕尼单抗)以及作为受体酪氨酸激酶的竞争性抑制剂的小分子酪氨酸激酶抑制剂(如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼)。

EGFR抑制剂阻断促使癌症中不受控制的细胞分裂的特定分子通路的能力，导致与化疗相关的严重全身性不良事件的发生率降低。然而，已经报道了EGFR抑制剂的皮肤不良事件，可能是由于皮肤和附件结构中EGFR的大量表达引起的。对于EGFR抑制剂的皮肤不良反应包括痤疮样(丘疹脓疱)皮疹、头皮异常、面部毛发和/或睫毛生长、伴有或不伴有化脓性肉芽肿的甲沟炎和毛细血管扩张。

BRaf是一种信号转导蛋白激酶，其参与调节丝裂原活化蛋白激酶(MAPK或ERK)信号通路。BRaf中的突变可以诱导通过MAPK(MAPK)通路的组成型信号，这可能导致不受控制的细胞增殖。已证实，BRaf抑制剂的使用与MAPK信号的抑制有关，这可通过磷酸化ERK水平的抑制或降低来确定，磷酸化ERK是BRaf的下游效应物。然而，进一步观察到，矛盾的是，BRaf抑制剂可以在BRaf野生型细胞中诱导MAPK信号激活的相反作用(通过磷酸化ERK的增加水平来确定)。

因此，本领域需要有效的组合物，其可在用EGFR抑制剂或PI3K抑制剂治疗的受试者中用于改善或预防由此种抑制剂引起的皮肤不良反应。

发明内容

根据一些实施方式，提供了包括治疗有效量的一种或多种BRaf抑制剂的组合物及其用于在使用EGFR抑制剂治疗的受试者中治疗或预防由EGFR抑制剂诱导的、与其相关的或由其引起的皮肤反应/病症的用途。在一些实施方式中，皮肤反应/病症由PI3K抑制剂诱导、与PI3K抑制剂相关或由PI3K抑制剂引起。在一些实施方式中，包括BRaf抑制剂的组合物可以被全身或局部给予。在一些示例性实施方式中，包括BRaf抑制剂的组合物被局部给予到受影响的皮肤区域。在一些实施方式中，皮肤反应包括病症如但不限于：痤疮样(丘疹脓疱)皮疹、头皮生长异常、面部生长异常、毛发生长异常、睫毛生长异常、伴有或不伴有化脓性肉芽肿的甲沟炎和毛细血管扩张。

根据一些实施方式，提供了一种治疗由EGFR抑制剂治疗有需要的受试者引起的皮肤不良反应的方法，该方法包含给予治疗有效量的BRaf抑制剂或包含其的药物组合物。

根据一些实施方式，提供了一种预防由EGFR抑制剂治疗有需要的受试者引起的皮肤不良反应的方法，该方法包括给予治疗有效量的BRaf抑制剂或包含其的药物组合物。

根据一些实施方式，提供了一种治疗由PI3K抑制剂治疗有需要的受试者引起的皮肤病症的方法，该方法包含给予治疗有效量的BRaf抑制剂或包含其的药物组合物。