[发明专利]平衡型核苷转运蛋白1的抑制剂Rapadocin及其用途

说明书

提供了式(I)的化合物，及其类似物。包括式I的组合物可以用于抑制人平衡型核苷转运蛋白1、增加腺苷信号传导和产生包括增加抗病毒活性、增加抗寄生虫活性、增加酒精耐受性、降低疼痛保护免于缺血以及许多其他状况的作用。

相关申请

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2016年2月4日提交的美国临时申请第62/291,428号的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。

资助信息

本发明利用美国国立卫生研究院资助DP1CA174428的政府支持进行。政府具有本发明中的某些权利。

发明背景

发明领域

本发明整体上涉及小分子化合物，且更具体地涉及这种化合物用于抑制人平衡型核苷转运蛋白1(ENT1)的用途。

背景信息

转运蛋白参与各种分子进入和/或通过细胞的细胞摄入。载体介导的转运系统使用通常通过多个跨膜结构域锚定到细胞膜的蛋白并通过经由主动或被动机制转运它们的底物起作用。载体介导的转运系统参与许多重要的营养物诸如维生素、糖和氨基酸的主动或非主动的易化转运。载体介导的转运蛋白还存在于器官诸如肝和肾中，其中蛋白参与循环化合物的排泄或重吸收。极性或亲水性化合物通常不良地扩散跨过构成细胞膜的脂双层。对于许多小分子(例如氨基酸、二肽和三肽、单糖、核苷和水溶性维生素)，存在特异性载体介导的转运载体用于主动转运溶质分子跨过生物膜。

哺乳动物细胞摄入或释放生理核苷和许多其合成类似物主要通过被称为核苷转运蛋白(nucleoside transporter)的特异性载体介导的转运蛋白的方式发生。核苷转运蛋白已经被分成两类：(i)平衡型(易化扩散)和(ii)集中型(继发性主动)钠依赖型。具有类似的宽底物特异性的两种平衡型转运系统已经被鉴定并分别基于其对由硝基苄基硫代肌苷(NBMPR，1)的抑制敏感或不敏感命名为es(平衡型敏感型)和ei(平衡型不敏感性)转运蛋白。

核苷渗透跨过细胞膜需要特异性转运蛋白。在核苷转运蛋白家族中，平衡型核苷转运蛋白(ENT)是最广泛表达的，并且在人类中已经鉴定了4种人ENT：hENT-1、hENT-2、hENT-3和hENT-4。最彻底表征的是hENT-1和hENT-2，其是细胞表面蛋白且对于嘌呤和嘧啶核苷具有广泛的选择性。它们可以通过其对由硝基苄基硫代肌苷(NBMPR)的抑制的敏感性而彼此区分。ENT1被纳摩尔浓度的NBMPR有力地抑制，并以此也被称为NBMPR敏感的平衡型核苷转运蛋白。ENT2对纳摩尔浓度的NBMPR不敏感，但可以被更高(微摩尔)浓度的NBMPR抑制，并因此也被称为NBMPR不敏感的平衡型核苷转运蛋白(iENTP)(参见Griffith等人,Biochim.Bioph.Acta1286:153-181(1986))。

人平衡型核苷转运蛋白1(ENT1)由SLC29a1基因编码。该基因是平衡型核苷转运蛋白家族的成员。该基因编码定位于质膜和线粒体膜并介导核苷从周围介质的细胞摄入的跨膜糖蛋白。蛋白被分类为对由硝基苄基硫代肌苷(NBMPR)的抑制敏感的平衡型(如与集中型相对)转运蛋白。需要核苷转运蛋白用于缺乏从头核苷合成途径的细胞中的核苷酸合成，并且核苷转运蛋白对于摄入细胞毒性核苷用于癌症和病毒化学疗法也是必要的。

腺苷是内源性嘌呤核苷，其尤其在病理生理条件诸如缺血、炎症和疼痛中释放。在这些条件下，它起重要的神经和免疫调节作用。腺苷施用是人类中各种疼痛调节的镇痛药。由于腺苷的半衰期短和由其施用引起的副作用，人们对找到加强内源性腺苷的作用的方法有相当大的兴趣。抑制ENT1阻断腺苷摄入进入细胞并且可以增强其有益效果。

发明概述