[发明专利]甾体类衍生物FXR激动剂

说明书

本发明涉及式(I)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，并涉及其在制备治疗FXR相关疾病药物中的应用。

技术领域

本发明涉及式(I)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，并涉及其在制备治疗FXR相关疾病药物中的应用。

背景技术

法尼酯X受体(FXR)是一种最初从大鼠肝cDNA文库中鉴定的孤儿核受体(BM.Forman，et al.，Cell 81：687-693(1995))，其与昆虫蜕皮激素受体密切相关。FXR是包括类固醇，类维生素A，和甲状腺激素受体的配基-激活转录因子核受体家族的成员(DJ.Mangelsdorf，et al.，Cell 83：841-850(1995))。Northern和原位分析显示FXR在肝，肠，肾，和肾上腺中大量表达(BM.Formanet al.，Cell 81：687-693(1995)和W。Seolet al.，Mol.Endocrinnol。9：72-85(1995))。FXR与9-顺式维生素A酸受体(RXR)形成异源二聚体与DNA结合。FXR/RXR异源二聚体优先与由共有AG(G/T)TCA的双核受体半位点组成的成分结合，其形成反向重复并被单一核苷分离(IR-1模体)(BM.Forman，et al.，Cell 81：687-693(1995))。然而，这些化合物无法激活小鼠和人类FXR，使得内源性FXR配基的自然性还不确定。一些自然发生的胆酸在生理浓度下结合并激活FXR(PCTWO 00/37077，2000年6月29日出版))。如此所述，作为FXR配基的胆酸包括鹅脱氧胆酸(CDCA)，脱氧胆酸(DCA)，石胆酸(LCA)，和这些胆酸的牛磺酸及氨基乙酸共轭物。

WO-2005082925公开了INT747在制备治疗FXR相关疾病中的应用。

发明内容

本发明的目的在于提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

环A选自5～12元芳基、含有1～2个杂原子的5～12元杂芳基、含有1～2个杂原子的5～6元非芳香杂环基或5～6元环烷基，所述环A任选被1、2或3个R_a取代或任选发生1、2或3个氧代，所述杂原子选自N、O或S；

L选自C_1-8烷基、C_1-8杂烷基或C_2-8链烯基，所述L任选被1、2或3个R_b取代或任选发生1、2或3个氧代；

L₁选自O、N(R_d)、N(R_d)S(＝O)₂或N(R_d)S(＝O)；

R₁选自H、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、5～6元芳基、4～6元杂芳基、C_3-6环烷基或3～6元杂环烷基，所述C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、5～6元芳基、4～6元杂芳基、C_3-6环烷基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R_c取代或任选发生1、2或3个氧代；