[发明专利]用来在过继性免疫疗法中进行免疫细胞调节的组合物和方法

说明书

已鉴定出产生较高比例或绝对数量较大的表型已鉴定的初始T细胞、干细胞记忆性T细胞、中央记忆性T细胞、适应性NK细胞以及I型NKT细胞的化合物。提供了用于调节过继性细胞疗法用的免疫细胞以改进功效的组合物和方法，所述免疫细胞包括T、NK、以及NKT细胞。

相关申请

本申请要求2016年1月20日提交的美国临时申请序列号62/281,064和2016年5 月13日提交的美国临时专利申请号62/336,339的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开广泛涉及过继性免疫细胞疗法领域。更特别地，本公开涉及小分子用来对适合过继性细胞疗法的免疫细胞进行调节的用途。

背景技术

过继性免疫疗法涉及给患有癌症、肿瘤、或感染的患者施用免疫细胞，而所施用的免疫细胞则为患者提供治疗益处。通常来说，适合免疫疗法的免疫细胞包括(但不限于) B细胞、树突细胞(DC)、T细胞、自然杀伤(NK)细胞、NKT(自然杀伤T)细胞、以及造血干细胞或祖细胞。在患者中介导完全且持久的疾病响应是这些基于细胞的免疫疗法的中心目标。

我们对包括(但不限于)CAR-T细胞、TCR-T细胞、病毒特异性T细胞(VST)以及肿瘤浸润性T细胞(TIL)在内的过继性T细胞疗法的功效背后的生物机制的认识的进展已经强调了与转移T细胞相关的某些特性的重要性，并展示出由宿主细胞和肿瘤细胞产生的抑制屏障的复杂性，其需要被克服以成功进行癌症治疗。在相关研究中已经显示，在T细胞因子中，T细胞受体(TCR)或嵌合抗原受体(CAR)的亲合力、增殖能力和存活能力、到肿瘤部位的迁移、以及在肿瘤内维持效应物功能的能力是触发恶性细胞的根除的关键决定因素。但是会增加另一层复杂性的是，尽管已经了解这些期望的特性中的一些，但是驱动这些特性的途径或参与者仍不明，这会限制介入和获得针对其治疗用途具有期望的数量和质量的细胞的能力。

使用CAR-T细胞疗法为例，该疗法必须克服多种问题，包括CAR-T效力和持久性、向肿瘤的迁移、免疫抑制肿瘤微环境、肿瘤异质性以及患者安全性。正在采用多种方法来克服这些问题。例如选择特定的T细胞亚群用于治疗用途，并且可使用CAR的进一步工程化来改进肿瘤靶向、CAR效力以及在靶/脱肿瘤安全性问题。但是，改进CAR-T 治疗功效(包括CAR-T的持久性和迁移)仍有待于解决。已经显示，T细胞疗法的体内功效可能会受到制造过程的强烈影响，制造过程依赖于进入所述过程或原料中的起始T 细胞群，以及所采用的离体扩增和激活方法。已经证明，所施用的T细胞的分化状态可显著影响体内持久性和抗肿瘤活性。其特征在于表达CCR7和CD62L标记的辅助性T 细胞(CD4+T细胞)和细胞毒性T细胞(CD8+)，特别是初始(Tn)T细胞、干细胞记忆性(Tscm)T细胞以及中央记忆性(Tcm)T细胞，在小鼠模型中(Sommermeyer等人2015)和在非人类灵长类动物模型两者中(Berger等人2008)均会介导优异的抗肿瘤活性。

在制造过程中，治疗细胞(或者细胞群)通常被激活和扩增。该过程通常驱动细胞分化，并引起处于更分化状态的细胞的比例的增加——在T细胞的情况下，更分化的细胞在表型上被表征为效应记忆性T细胞或效应T细胞。一旦输入患者，这些更分化的细胞与处于更低分化状态的细胞相比具有更低的增殖能力，以及更低的作为长寿群或持久群持续存在的能力。因此，本领域不仅迫切需要可用于维持和扩增期望的免疫细胞亚群的组合物和方法，而且还迫切需要在扩增过程中减少细胞分化，以及将细胞去分化为更低分化程度更低的细胞，从而获得增殖和持续存在的能力更大的期望的免疫细胞亚群，以便改进各种过继性免疫疗法的功效。