[发明专利]新型Jak1选择性抑制剂及其用途

说明书

新型1H‑呋喃并[3,2‑b]咪唑并[4,5‑d]吡啶衍生物，其是选择性Jak1激酶抑制剂，可用于治疗与Jak1活性有关的障碍，例如自身免疫性疾病或障碍、炎性疾病或障碍以及癌症或肿瘤疾病或障碍。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年10月3日提交的序列号为62/403,660的美国临时申请的优先权，其全部内容通过引用合并于此。

技术领域

本发明涉及作为选择性Jak1激酶抑制剂的新型1H-呋喃并[3,2-b]咪唑并[4,5-d]吡啶衍生物，它们药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物。本发明还提供了包含本发明化合物的组合物以及这些组合物在治疗与Jak1相关的疾病和病状的方法中的用途，并且可用于治疗与Jak1活性相关的障碍，例如自身免疫性疾病或障碍、炎性疾病或障碍以及癌症或者肿瘤疾病或障碍。

背景技术

蛋白激酶代表了在调节多种细胞过程和维持细胞功能中发挥重要作用的一大家族的蛋白质。这些激酶的部分非限制性清单包括：非受体酪氨酸激酶，如Janus激酶家族(Jak1、Jak2、Jak3和Tyk2)；受体酪氨酸激酶，如血小板衍生生长因子受体激酶(PDGFR)；和丝氨酸/苏氨酸激酶，如b-RAF。在许多疾病状态中观察到异常的激酶活性，包括良性和恶性增殖性障碍以及免疫和神经系统的不适当激活导致的疾病。本发明化合物选择性抑制一种或多种蛋白激酶相对于其他相关激酶的活性，并且因此预计可用于治疗由选择性抑制的一种或多种激酶介导的疾病，同时避免与相关激酶的抑制有关的不良副作用。

具体而言，Janus激酶家族包含4个已知的家族成员：Jak1、Jak2、Jak3和酪氨酸激酶2(Tyk2)。这些细胞质酪氨酸激酶与膜细胞因子受体(例如常见的γ-链受体和糖蛋白130(gp130)跨膜蛋白)相关(Murray,J.Immunol.178(5):2623-2629,2007)。几乎40种细胞因子受体通过这4种Jak家族成员及其7种下游底物的组合发出信号：转录(STAT)家族成员的信号转导激活剂(Ghoreschi等,Immunol Rev.228(l):273-287,2009)。与其受体结合的细胞因子经由相互和自身磷酸化启动Jak激活。Jak家族激酶反过来使细胞因子受体残基磷酸化，为含有肉瘤同源性2(SH2)的蛋白质(如STAT因子和其他调节剂)产生结合位点，随后由Jak磷酸化激活。活化的STAT进入细胞核，开始促进白细胞细胞运输的存活因子、细胞因子、趋化因子和分子的表达(Schindler等,J.Biol.Chem.282(28):20059-20063,2007)。Jak激活还经由磷酸肌醇3-激酶(PI3K)和蛋白激酶B介导的途径导致细胞增殖。

Jak3和Jak1是常见γ-链细胞因子受体复合物的组分，并且这两者任一种的阻断抑制炎性细胞因子(白细胞介素(IL)-2,4,7,9,15和21)的信号传导(Ghoreschi等,Immunol.Rev.228(l):273-287,2009)。相比之下，其他病理上相关的细胞因子(如IL-6)仅依赖于Jak1。因此，Jak1阻断抑制了许多促炎细胞因子的信号传导(Guschin et al,EMBOJ.14(7):1421-1429,1995)。观察到IL-6受体中和抗体—托珠单抗在类风湿性关节炎(RA)中的临床疗效(Maini等,Arthritis Rheum.54(9):2817-2829,2006)。