[发明专利]氘代噁拉戈利衍生物及其用途

说明书

本发明公开了一组氘代噁拉戈利衍生物的方法，作为GnRH受体拮抗剂，其具有治疗男性与女性的性激素相关疾病状态的用途。本发明还公开了包含与药物可接受的载体组合的本发明化合物的组合物，以及使用该组合物来拮抗个体内的促性腺激素释放激素的方法。

技术领域

本发明公开了一组氘代噁拉戈利衍生物的方法，作为GnRH受体拮抗剂，其具有治疗男性与女性的性激素相关疾病状本的用途。本发明还公开了包含与药物可接受的载体组合的本发明化合物的组合物，以及使用该组合物来拮抗个体内的促性腺激素释放激素的方法。

技术背景

促性腺激素释放激素(GnRH)也称为黄体生成素释放；激素(LHRH)，为十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂)，其在人类的繁殖中发挥重要作用。GnRH从下丘脑释放并作用于垂体来刺激黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的生物合成与释放。从垂体释放的LH负责男性与女性中性类固醇产生的调节，而FSH调节男性精子发生以及女性的卵泡发育。

GnRH拮抗剂能够抑制促性腺激素的作用，并因此受到极大的关注。目前，这种拮抗剂临床应用的主要障碍是其相对较低的生物利用度与组织胺释放产生的副作用。

CN200480019502.3公开了作为促性激素释放激素受体拮抗剂的嘧啶-2，4-二酮衍生物，在该领域中进行了有意义的研究。但该领域仍需要有效的小分子GnRH受体拮抗剂。同时也需要含有此GnRH受体拮抗剂的药物组合物，以及利用其来治疗诸如性激素相关的疾病状态的方法。本发明满足了这些需要，并提供了其它相关的优点。

发明详述

简单的说，本发明涉及用作促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂的化合物。本发明化合物具有以下结构式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或为其立体异构体、前药或药物可接受的盐：

I、化合物

本发明的化合物通常以游离酸或游离碱的形式使用。可选择地，本发明化合物可以酸或碱盐的形式使用。可用本领域公知的方法制备本发明的游离氨基化合物的酸加合盐，并可从有机酸和无机酸制备。适合的有机酸包括马来酸、反丁烯二酸、安息香酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、苯乙酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二醇酸、谷氨酸和苯磺酸。适合的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。碱式盐包括与羧酸根阴离子形成的盐，并包括与诸如选自碱金属离子、碱土金属离子(例如，锂、钠、钾、镁、钡、钙)以及铵离子的有机和无机阳离子形成的盐，及其取代的衍生物(例如，二苄基铵、苄基铵、2-羟基乙基铵等)。因此，术语结构式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的“药物可接受的盐”应包括和所有可接受的盐形式。

此外，前药也包括在本发明的范固之中。前药是任何共价结合载体，当将该前药对患者进行给药时其在体内释放出接受式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物。通常通过以某种方式修饰官能团来制备前药，该方式使所述的修饰能够通过常规的交换或在体内分解，得到母体化合物。前药包括，例如羟基、氨基或巯基与任何基团结合的本发明化合物，其中当对患者给药时所述基团脱离从而得到羟基、氨基或巯基。

因此，前药的代表性的例子包括(但不限于)结构式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)化合物的醇和胺官能团的乙酸盐(酯)、甲酸盐(酯)和安息香酸盐的衍生物。此外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以包括诸如甲酯、乙酯等等的酯类。