[发明专利]异丙胺和卤代噻吩酰胺类结构化合物、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地讲，本发明涉及对抑制ROCK而产生治疗作用的一种异丙胺和卤代噻吩酰胺类结构化合物，可作为ROCK抑制剂、其制备方法，以及在制药上的用途。

背景技术

丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ROCK在人体内由两种亚型ROCK I及ROCK II组成。ROCK I在18号染色体被编码，而ROCK II(也称之为Rho激酶)则位于12号染色体。两者的分子质量均约为160kD。两者(的氨基酸序列)具有65％的同源性，其中激酶区的同源性高达95％。尽管它们的序列很相似，但组织分布却各有不同。ROCK I最高水平的表达可从心脏、肺和骨骼组织观察到，而ROCK II则主要在大脑表达。最近的数据显示这两种异构体有部分的功能丰余性，ROCK I更多地涉及于免疫活性，而ROCK II则涉及于平滑肌功能。

ROCK活性已被证明由Rho(Ras同源物)GTP结合蛋白的一成员—GTPase RhoA所影响而增强。活性型GTP结合态的RhoA与位于自抑制羧基末端环的ROCK Rho蛋白结合域(RBD)产生相互作用。在结合后，ROCK负性调节区及激酶区之间的相互作用被破坏。这个过程使得激酶获取完全处于活性状态的开放构象。该开放构象也由脂质激活因子(例如花生四烯酸)与激酶羧基末端结构域的PH结构域的结合所致。也描述了细胞凋亡过程中另一个激活机制，并涉及经胱天蛋白酶(caspase)-3及-2(或粒酶granzyme B)分别对ROCK I及II进行的羧基端裂解。

ROCK在各种细胞功能中起到重要作用，例如平滑肌收缩、肌动蛋白细胞骨架的组织、血小板活化、肌球蛋白磷酸酶细胞粘附的下调、主动脉平滑肌细胞的迁移、增生、存活及凝血酶诱导反应、心肌细胞肥大、支气管平滑肌收缩、平滑肌收缩及非肌肉细胞骨架重组、容量调控阴离子通道的激活、神经突回缩、伤口愈合、细胞转化和基因表达。ROCK也在涉及自身免疫和炎症方面的许多信号途径中发挥作用。ROCK已被证明在NF-κB的激活方面发挥作用，该NF-κB是一种导致肿瘤坏死因子TNF和其他炎性细胞因子产生的关键分子。据报告，ROCK抑制剂能对抗脂多糖(LPS)刺激THP-1巨噬细胞中TNF-α和IL-6因子的产生。因此，ROCK抑制剂提供了有益的疗法来治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病及氧化应激反应。

总的来说，ROCK是平滑肌细胞功能的主要控制点，并且是各种炎性细胞的炎症过程以及许多患病器官的纤维化和重塑过程的关键信令成分。有明显的迹象表明ROCK涉及了许多疾病的发病机制，当中包括了哮喘、慢性阻塞性肺病和青光眼。此外，ROCK牵连到各种疾病和障碍，当中包括了眼疾、呼吸道疾病、心血管疾病和血管疾病、炎症性疾病、神经系统和中枢神经系统疾病、增生性疾病、肾脏疾病、性功能障碍、血液系统疾病、骨骼疾病、糖尿病、良性前列腺增生症、移植排斥反应、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、痉挛、高血压、慢性阻塞性膀胱疾病、早产、感染、过敏症、肥胖症、胰腺疾病和艾滋病。

以基因敲除模型和大量的学术研究作为例证，ROCK看起来是一个安全的靶点。这些基因敲除小鼠的数据与法舒地尔(Fasudil)的上市后监测研究(用于治疗蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛的适度有力ROCK抑制剂)结合，表明了ROCK是一个真正和显著的药物靶标。ROCK抑制剂可用作治疗涉及ROCK途径的障碍的治疗性药物。因此，我们极度需要开发一种可用于治疗各种与ROCK激活相关的ROCK抑制剂，特别是考虑到目前这些疾病大多数都治疗不足。一些非限制的例子是青光眼、哮喘和慢性阻塞性肺病。

青光眼，一种因视神经损伤而可能会导致视力减退和失明的疾病，是因眼内压力增加而引起的。这是成人失明的常见原因，大多是一种在确诊后需要终身控制的慢性疾病。由于目前的治疗只能控制且无法根治疾病，并进一步遭受刺激、局部和全身的副作用，该疾病需要一个改善的治疗法。此外，其它的正面影响，也就是ROCK抑制剂的抗炎和神经再生成分将被优先考虑。引用诸如Y-27632的ROCK抑制剂能改变细胞形态及减少温育的TM人类细胞的张力纤维、焦点粘着和MLC磷酸化；它们舒张体外培养的人小梁网状组织、舒张体外的人类Schlemm管道内皮细胞，当局部应用到动物身上将能显著增加小梁流出，导致有利地降低眼内压力。

过敏性哮喘是一种因遗传性易感者对无处不在的环境蛋白产生非适应性免疫反应，从而引发的呼吸道慢性炎症疾病。虽然有相当成功的治疗方法，患病率却因这些疗法无法根治而有所增加；现在情况仍在加剧，并有越来越多的无反应者。能对付该疾病所有因素的新型、高效、节制激素疗法是必需的。