[发明专利]盐酸维纳卡兰中间体1R;2R-2-(3;4-二甲氧基苯乙氧基)环己胺盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种维纳卡兰中间体(1R,2R)‑2‑(3,4‑二甲氧基苯乙氧基)环己胺盐的制备方法。该方法包括：(1)将化合物(1R,2R)‑2‑(3,4‑二甲氧基苯乙氧基)环己基氨基甲酸‑9‑芴甲酯加入到溶剂中，控制体系温度为0‑35℃；(2)加入脱保护试剂1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯(DBU)，控制体系温度为20‑35℃，搅拌至完全溶解；(3)加入酸，控制体系温度为20‑35℃，搅拌析晶；(4)过滤，干燥得到(1R,2R)‑2‑(3,4‑二甲氧基苯乙氧基)环己胺盐。该方法采用DBU作为催化剂，避免使用挥发性较大的二乙胺，实现了较高的催化效率，具有反应时间短、操作简便、条件温和、后处理方便、易于工业化生产等特点。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，特别涉及一种盐酸维纳卡兰中间体(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己胺盐的制备方法，属于化学合成领域。

背景技术

维纳卡兰是一种新型的心房选择性的III类抗心律失常药物。由加拿大CardionmePharma制药公司和美国Astellas Pharma制药公司共同研制开发，作用机制是在心房颤动发作期选择性地阻滞心房的钠和钾(IKur)离子通道，抑制IKur电流能延长心房的动作电位时程，降低发生心律失常的危险。从现有的数据来看，在转复新近发生的心房颤动上它显示良好的有效性和安全性，疗效好于胺碘酮，临床上用于治疗心房纤维性颤动。

(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己胺盐是合成盐酸维纳卡兰的中间体，为防止氨基被取代，在合成时需用保护基进行保护，然后再经历脱保护基的过程。Fmoc保护氨基是实验室常用的手段，Fmoc保护的脱除实验室常用二乙胺、哌啶、强酸等试剂，但这些脱保护的方法往往在放大生产中受到很大的限制，强酸强碱的加入往往给后处理过程带来隐患。我公司公开号为CN104610121的专利申请公开了采用二乙胺(DEA)作为碱，并经过浓缩，成盐，除杂，析晶等的后处理过程制备得到了(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己胺盐。实验发现，这种脱保护方式及后处理方法操作比较复杂，生产周期长，副反应多，为中间体质量控制带来很大困难。

因此，寻找更为经济、条件更为温和的生产工艺，更为简便的后处理方式都是急需解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸维纳卡兰中间体(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己胺盐的制备方法。该方法采用DBU作为催化剂，避免使用挥发性较大的二乙胺，实现了较高的催化效率、反应时间短、操作简便、条件温和、后处理方便、易于工业化生产等特点

为了达到上述目的，本发明采用的技术手段为：

本发明的一种盐酸维纳卡兰中间体(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己胺盐的制备方法，包括以下步骤：

(1)将化合物(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基氨基甲酸-9-芴甲酯加入到溶剂中，控制体系温度为0-35℃；

(2)加入脱保护试剂1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，控制体系温度为20-35℃，搅拌至完全溶解；

(3)加入酸，控制体系温度为20-35℃，搅拌析晶；

(4)过滤，干燥得到(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己胺盐；

在本发明中，优选的，步骤(1)中所述的溶剂为乙腈、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、四氢呋喃或丙酮，更优选为乙腈。

在本发明中，优选的，步骤(1)中控制体系温度为25-35℃。

在本发明中，优选的，步骤(2)中所述的脱保护试剂与(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基氨基甲酸-9-芴甲酯的摩尔比为：0.1～0.4：1。