[发明专利]芳基脂肪酸衍生物、其药物组合物和用途

说明书

本发明提供一系列芳基脂肪酸类衍生物，可用于制备治疗或预防与FFA4或FFA1受体激动相关疾病的药物。由式I表示的化合物、其药学上可接受的盐、游离酸、溶剂化物或多晶形物：其中，n是1到5之间的整数；R₁表示H、C_1‑4烷基、COOC_1‑3烷氧羰基、羧基、C_1‑3烷氧基、CN、卤素、CF₃、取代或未取代的苯基；R₂、R₃和R₅分别独立地表示H、C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基、CN、卤素或CF₃；R₄表示H、C_1‑4烷基、COOC_1‑3烷氧羰基、羧基、C_1‑3烷氧基、CN、卤素或CF₃。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，提供了芳基脂肪酸衍生物、其药物组合物和用途。

背景技术

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病基本分为四类，包括Ⅰ型(胰岛素依赖型)、Ⅱ型(非胰岛素依赖型)、妊娠型糖尿病以及其他型，其中Ⅱ型占主导，90％以上的糖尿病患者属于Ⅱ型糖尿病。Ⅱ型糖尿病的三个特征为高血糖、胰岛素分泌受损或者胰岛素抵抗。糖尿病会产生许多并发症，比如肾病、眼病等。已证明游离脂肪酸受体家族(FFARs)为潜在的治疗糖尿病的靶点。FFA4(原名GPR120)属于游离脂肪酸受体家族，内源性配体为长链脂肪酸，如ALA(α-亚麻酸)、EPA(二十碳五烯酸)、DHA(二十二碳六烯酸)等。FFA4受体被激活后，引起下游信号转导，最终会导致葡萄糖的摄取增加以及GLP-1(肠促胰素)分泌增加。GLP-1可以以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素的分泌，从而产生降糖作用。同时激活FFA4受体还可以有抗炎作用，已证明DHA的抗炎作用与FFA4受体相关，FFA4受体激活后会破坏炎症相关的因子TAB2与TAK1/TAB1相互作用。

综上所述，FFA4与糖尿病等代谢疾病密切相关，FFA4受体激动剂为潜在的治疗糖尿病的药物，因此FFA4受体激动剂的研究具有重要的药用及研究价值。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于设计、合成活性高、药效好以及代谢稳定性好的一系列芳基脂肪酸类衍生物，可用于制备治疗或预防与FFA4或FFA1受体激动相关疾病的药物。

根据本发明的一个方面，提供了由式I表示的化合物、其药学上可接受的盐、游离酸、溶剂化物或多晶形物：

其中，

(1)R₁表示H、C_1-4烷基、COOC_1-3烷氧羰基、羧基、C_1-3烷氧基、CN、卤素、CF₃、取代或未取代的苯基，优选地是对甲基苯基；

(2)R₂、R₃和R₅分别独立地表示H、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、CN、卤素或CF₃；

(3)R₄表示H、C_1-4烷基、COOC_1-3烷氧羰基、羧基、C_1-3烷氧基、CN、卤素、CF₃；

n是1到5之间的整数，优选地是2。

在根据本发明的化合物中，术语“烷基”表示1到4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基等，优选地是甲基。

术语“烷氧羰基”表示具有1到3个碳原子的烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基等，优选地是甲氧羰基。