[发明专利]八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途

说明书

本发明涉及八氢吡咯并[3,4‑c]吡咯衍生物及其用途。本发明所述的化合物以及包含该化合物的药物组合物用于拮抗食欲素受体。本发明还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在治疗或预防与食欲素受体相关疾病中的用途。

发明领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一类八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物、包含这类化合物的药物组合物，以及它们的使用方法和用途。更具体地说，本发明所述的化合物和药物组合物可作为食欲素受体拮抗剂用于治疗、预防或减轻与食欲素受体相关的疾病。

发明背景

食欲素(orexin)也称为下丘脑泌素、食欲肽，其包括食欲素A和食欲素B(或是下丘脑泌素-1和下丘脑泌素-2)，是一种由下丘脑分泌的神经肽，其主要的生理作用有：1.调节摄食，食欲素可以明显促进进食，并呈剂量依赖反应，且激活了调节进食的神经元；2.参与能量代谢的调节，食欲素可显著增加代谢率；3. 参与睡眠-觉醒的调节，食欲素可抑制快速眼球运动睡眠，延长觉醒时间，阻断食欲素的作用可促进睡眠； 4.参与内分泌调节，食欲素对垂体激素内分泌的影响很明显；5.与报酬感、学习和记忆相关；6.促进胃酸分泌；7.促进饮水增多；8.升高血压；9.在奖励系统及药物成瘾机制中起重要作用，等(Piper et al.,The novel brain neuropeptide,orexin-A,modulates the sleep-wake cycle ofrats.Eur.J.Neuroscience,2000,12(2),726-730； and Sakurai,T.,etal.,Theneuralcircuit of orexin(hypocretin):Maintaining sleep andwakefulness.Nature Review Neuroscience,2007,8:171181)。

食欲素通过作用于食欲素受体(orexin receptor,OXR)而产生生理效应。食欲素受体是一种G-蛋白偶联受体，有两种类型，分别称为OX₁受体和OX₂受体，其中OX₁受体对食欲素A具有选择性，而OX₂受体对食欲素A和食欲素B而言是非选择性受体(SakuraiT.et al.,Orexins and orexin receptors:a family of hypothalamic neuropeptides and Gprotein-coupled receptors thatregulate feeding behavior.Cell,1998,92(4): 573-585)。OX₁受体和OX₂受体几乎仅存在于脑组织中，并选择性地表达于大脑中，其中OX₁受体以高密度表达于蓝斑(locus coeruleus)内，其为去甲肾上腺素能神经元的起核，而OX₂受体以高密度表达于结节乳头核中，其为组胺能神经元的起核。OX₁受体和OX₂受体二者的表达可见于中缝核内，其为血清素能神经元的起核，并可见于腹侧被盖区中，其为多巴胺能神经元的起核。此外，OX₂受体表达也可见于负责调节快速眼动睡眠的脑干胆碱能神经元中并对其核活动具有影响(Marcus,J.N.et al.,Differentialexpression of orexin receptors1and 2in the rat brain.J.Comp.Neurol.,2001,435(1):6-25；and Trivedi,P.et al.,Distribution of orexin receptor mRNAin the rat brain.FEBS Lett.,1998,438(1-2):71-75)。