[发明专利]坎利酮的制备方法

说明书

本发明提供了一种坎利酮的制备方法，坎利酮的合成以脱氢产物化合物Ⅰ为底物，加入催化剂，进行内酯化反应，优化反应线路。反应完全后调至中性，直接浓缩，以甲苯夹带乙醇，回收干溶剂后直接进行高压反应，减少后处理反应步骤，避免E环甲酸乙酯基团水解，大大降低了高压反应难度。极大提高了反应的可操作性降低了生产成本，使得副反应大大减少，各步反应相对容易实现，极大提高收率，使生产更加经济、安全，更适合工业生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种坎利酮的制备方法。

背景技术

坎利酮(canrenone)，化学名为17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-羧酸-Y-内酯，是常用的利尿剂，也是合成醛固酮受体拮抗剂螺内酯的重要中间体。坎利酮还可以广泛应用于心血管疾病药物--依普利酮等重要留体原料药的制备。有专利US3919198报道的合成路线：以4-雄烯二酮为底物，经如下反应得到坎利酮：

所述的反应路线中，先进行E环的成环酯化反应后再进行脱氢反应，用氢氧化钠处理产物时，会使内酯水解开环，且内酯环上甲酸乙酯基团容易水解，且水解后的产物最后一步很难反应完全，产生新的杂质致使收率和纯度极低。

以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。

发明内容

本发明的目的在于提出一种收率高、纯度高的坎利酮的制备方法，具体技术方案如下：

一种坎利酮的制备方法，合成路线如下：

所述的坎利酮的制备方法包括以下步骤：

以化合物Ⅰ为反应起始原料，依次将有机溶剂、乙醇钠、丙二酸二乙酯、催化剂Ⅰ加入反应容器中，升温回流，加入化合物Ⅰ，反应完全后，反应液调节pH至中性，浓缩出乙醇，加入甲苯、水，高压反应后得到坎利酮。

优选地，所述的坎利酮的制备方法，所述的制备方法包括：在惰性气体的保护下，往反应器中加入依次将有机溶剂、乙醇钠、丙二酸二乙酯、催化剂Ⅰ，搅拌0.3～1h，加入化合物Ⅰ，保温反应4～7h，TLC显示反应完全后，降温至-5～5℃，加酸调节pH至7.0～7.2，减压浓缩出大部分溶剂后，加入甲苯浓缩至干，再加入甲苯作为反应溶剂，将反应液转移至高压釜中，加入水，密封好之后用氮气置换空气，升温，反应完全后，浓缩干甲苯，加水搅拌，抽滤、烘干得到坎利酮。

优选地，所述的坎利酮的制备方法，所述的丙二酸二乙酯与化合物Ⅰ的体积质量比为丙二酸二乙酯:化合物Ⅰ＝(0.6～1.2)V:1W。

优选地，所述的坎利酮的制备方法，所述的乙醇钠与化合物Ⅰ的体积质量比为乙醇钠：化合物Ⅰ＝(0.3～0.9)W:1W。

优选地，所述的坎利酮的制备方法，所述的甲苯与化合物Ⅰ的体积质量比为甲苯：化合物Ⅰ＝(5～12)V:1W。

优选地，所述的坎利酮的制备方法，所述的高压反应中水与化合物Ⅰ的体积质量比为水：化合物Ⅰ＝(0.5～1)V:1W。