[发明专利]盐酸普拉克索及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了盐酸普拉克索及其中间体的制备方法。本发明提供了一种普拉克索II的制备方法，包括以下步骤：有机溶剂中，手性催化剂存在的条件下，将普拉克索中间体III与丙胺、氢气，进行缩合反应、还原反应，一锅得到普拉克索II。本发明的制备方法路线步骤短、不需要使用手性拆分，总体摩尔收率较高，并且制得的产品纯度高，能够达到原料药的标准，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及盐酸普拉克索及其中间体的制备方法。

背景技术

盐酸普拉克索一水合物(Pramipexole dihydrochloride monohydrate，I)由勃林格殷格翰研发，首先于1997年7月1日获美国食品药品管理局批准，之后于1997年10月14日获得欧洲药物管理局批准，2003年12月2日获得日本医药品医疗器械综合机构批准上市销售。

盐酸普拉克索是一种非麦角类多巴胺激动剂，与多巴胺受体具有较高的体外相对专一性和完全的内在活性，对多巴胺D3家族受体亲和力高于D2或D4，用于改善自发性帕金森病和中重度的不宁腿综合征的症状和体征。

盐酸普拉克索通过兴奋纹状体的多巴胺受体减轻帕金森病患者的运动障碍，能够保护多巴胺神经元避免因缺血或甲基苯异丙胺神经毒性带来的退化，还可用于中度到重度特发性不宁腿综合征的症状治疗。

盐酸普拉克索获得欧洲神经病学会联盟和国际运动障碍学会最高级别推荐的抗帕金森病药物，且是获得国际运动障碍学会、欧洲神经病学会以及国际运动障碍学会欧洲分会指南推荐改善帕金森抑郁的抗帕金森病药物。

现有技术条件下的已经公开报道的盐酸普拉克索合成方法有专利文献US4731374以及期刊文献J.Med.Chem.1987,30,494-499，即以4-乙酰胺基环己酮开始的制备线路。

上述制备路线使用了手性拆分，由于手性拆分两次收率只有27.9％，故导致总体摩尔收率较低(5.27％)，故此路线步骤长、收率低，物料损耗大。所以迫切需要更改现有技术条件，需要寻找一个操作简单方便的制备方法，来进行盐酸普拉克索一水合物的制备，步骤短、收率高并且能够得到符合原料药标准的盐酸普拉克索一水合物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中盐酸普拉克索一水合物的制备方法，路线步骤长、需要使用手性拆分，总摩尔收率较低、生产成本高、制得的产品纯度差达不到原料药标准、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种盐酸普拉克索一水合物的制备方法。本发明的制备方法步骤短、总体摩尔收率较高(高达40.5％)，并且制得的产品纯度高，能够达到原料药的标准，生产成本低、适合于工业化生产。

本发明提供了一种普拉克索II的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，手性催化剂存在的条件下，将普拉克索中间体III与丙胺、氢气，进行缩合反应、还原反应，一锅得到普拉克索II即可；

在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的一种或多种；进一步优选甲醇。

在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的有机溶剂与普拉克索中间体III的体积比值优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～15mL/g，例如6mL/g、10mL/g或13mL/g。

在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的丙胺与普拉克索中间体III的摩尔比值优选1～2，进一步优选1.1～1.5，例如1.1、1.3或1.5。

在所述的普拉克索II的制备方法中，所述手性催化剂优选(+)-1,2-双(2S,5S)-二乙基环丁磷烷苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑。