[发明专利]一种氢溴酸沃替西汀及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种氢溴酸沃替西汀及其中间体的制备方法。本发明提供了一种沃替西汀中间体IV的制备方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，沃替西汀中间体V与2,4‑二甲基碘苯和异丙基氯化镁进行格氏反应，得到所述的沃替西汀中间体IV。本发明的制备方法不再使用易挥发的具有恶臭气味的苯硫酚衍生物、对环境友好、操作简单安全、收率高、制得的氢溴酸沃替西汀纯度高、能够达到原料药要求、适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种氢溴酸沃替西汀及其中间体的制备方法。

背景技术

氢溴酸沃替西汀(Vortioxetine，I)是治疗抑郁症的新药，由丹麦灵北制药和日本武田制药联合研发，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名Brintellix，用于重型抑郁症的治疗。2014年1月正式投放欧洲市场。

重型抑郁症对患者的工作能力、睡眠、学习、饮食产生困扰。氢溴酸沃替西汀主要通过增加中枢神经系统的五羟色胺浓度发挥抗抑郁作用，与其他选择性5-HT再摄取抑制剂或五羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂相比，氢溴酸沃替西汀对去甲肾上腺素和多巴胺能神经元几乎没有影响。多项临床试验表明氢溴酸沃替西汀对于治疗重型抑郁症有较好的有效性、安全性和耐受性。

现有技术条件下的已经公开报道的氢溴酸沃替西汀合成方法有WO2013102573、CN101472906、CN103788020和CN105339361等专利文献报道。

专利文献WO2013102573等报导的方法为：溴代苯硫酚的两步连续金属钯催化偶联。

专利文献CN101472906等报导的方法为：二甲基苯硫酚的两步连续金属钯催化偶联。

专利文献CN103788020等报导的方法为：二甲基苯硫酚的金属钯催化偶联、还原、环化。

专利文献CN105339361等报导的方法为：二甲基苯硫酚的金属钯催化偶联、氧化、偶联、还原。

以上各种方法，其共同点为起始物料必须是2,4-二甲基苯硫酚或2-卤代苯硫酚，这些苯硫酚衍生物都易挥发的具有恶臭气味的液体，如大量生产对操作人员的伤害较大、对环境的污染严重、后期纯化困难，制得的产品纯度差、不能达到原料药标准，不适合于工业化生产。所以迫切需要更改现有技术条件，需要寻找一个不使用易挥发的具有恶臭气味的苯硫酚衍生物的氢溴酸沃替西汀的制备方法，操作安全、环境友好、容易纯化、制得的氢溴酸沃替西汀符合原料药的要求并且适合于工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中氢溴酸沃替西汀的制备方法，必须要使用易挥发的具有恶臭气味的苯硫酚衍生物为起始原料、环境污染严重、纯化困难、制得的产品纯度差达不到原料药标准等缺陷而提供了一种氢溴酸沃替西汀及其中间体的制备方法。本发明的制备方法不再使用易挥发的具有恶臭气味的苯硫酚衍生物、对环境友好，并且本发明的制备方法操作简单安全、收率高、制得的氢溴酸沃替西汀纯度高、能够达到原料药要求、适合于工业化生产。

本发明提供了一种沃替西汀中间体IV的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，沃替西汀中间体V与2,4-二甲基碘苯和异丙基氯化镁进行格氏反应，得到所述的沃替西汀中间体IV即可；

所述的沃替西汀中间体IV的制备方法可以采用本领域中该类格氏反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：

所述的沃替西汀中间体IV的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。