[发明专利]一种氢溴酸沃替西汀及其中间体的制备方法有效
| 申请号： | 201711457801.0 | 申请日： | 2017-12-28 |
| 公开（公告）号： | CN108191792B | 公开（公告）日： | 2020-03-27 |
| 发明（设计）人： | 陈健;乔岩河;王婷婷;应述欢 | 申请（专利权）人： | 上海博志研新药物技术有限公司 |
| 主分类号： | C07D295/096 | 分类号： | C07D295/096;C07D295/205 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 201203 上海市浦东新区中国（上海）*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 氢溴酸 沃替西汀 及其 中间体 制备 方法 | ||
1.一种沃替西汀中间体IV的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：在有机溶剂中，沃替西汀中间体V与2,4-二甲基碘苯和异丙基氯化镁进行格氏反应，得到所述的沃替西汀中间体IV即可；所述的2,4-二甲基碘苯与所述的沃替西汀中间体V摩尔比值为1.0～5.0；所述的异丙基氯化镁与所述的沃替西汀中间体V的摩尔比值为1.0～5.0；所述的格氏反应的温度为-5℃～35℃；所述的格氏反应的时间为1小时～10小时；
所述的沃替西汀中间体IV的制备方法进一步包括沃替西汀中间体V的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在三(二亚苄基叉丙酮)二钯和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦的催化下，碱存在的条件下，将2-溴苯亚磺酸甲酯和1-叔丁氧羰基哌嗪进行亲核取代反应，得到所述的沃替西汀中间体V即可；
2.如权利要求1所述的沃替西汀中间体IV的制备方法，其特征在于：
所述的沃替西汀中间体IV的制备方法在保护气体保护下进行；
和/或，
在所述的沃替西汀中间体IV的制备方法中，所述的有机溶剂为醚类溶剂；
和/或，
在所述的沃替西汀中间体IV的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的西汀中间体V的体积质量比值为1mL/g～30mL/g；
和/或，
所述的沃替西汀中间体IV的制备方法采用以下步骤：将异丙基氯化镁与有机溶剂形成的溶液加入到2,4-二甲基碘苯与有机溶剂形成的混合物中，搅拌；然后加入沃替西汀中间体V与有机溶剂形成的溶液，进行格氏反应，得到所述的沃替西汀中间体IV即可。
3.如权利要求1所述的沃替西汀中间体IV的制备方法，其特征在于：
所述的沃替西汀中间体V的制备方法在保护气体保护下进行；
和/或，
在所述的沃替西汀中间体V的制备方法中，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂；
和/或，
在所述的沃替西汀中间体V的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的2-溴苯亚磺酸甲酯VI的体积质量比值为1mL/g～50mL/g；
和/或，
在所述的沃替西汀中间体V的制备方法中，所述的碱为无机碱；
和/或，
在所述的沃替西汀中间体V的制备方法中，所述的碱与所述的2-溴苯亚磺酸甲酯VI的摩尔比值为1～5；
和/或，
在所述的沃替西汀中间体V的制备方法中，所述的1-叔丁氧羰基哌嗪与所述的2-溴苯亚磺酸甲酯VI的摩尔比值为1～5；
和/或，
在所述的沃替西汀中间体V的制备方法中，所述的三(二亚苄基叉丙酮)二钯与所述的2-溴苯亚磺酸甲酯VI的摩尔比值为0.001～0.1；
和/或，
在所述的沃替西汀中间体V的制备方法中，所述的1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦与2-溴苯亚磺酸甲酯VI的摩尔比值为0.002～0.2；
和/或，
在所述的沃替西汀中间体V的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为40℃～100℃；
和/或，
在所述的沃替西汀中间体V的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为10小时～30小时。
4.如权利要求1所述的沃替西汀中间体IV的制备方法，其特征在于：
所述的沃替西汀中间体IV的制备方法进一步包括2-溴苯亚磺酸甲酯VI的制备方法，其包括以下步骤：缩合剂和催化剂存在的条件下，将2-溴苯亚磺酸VII与甲醇进行缩合反应，得到所述的2-溴苯亚磺酸甲酯VI即可；
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