[发明专利]一种氢氧化铝佐剂及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种氢氧化铝佐剂及其制备方法与应用。本发明通过混合铝盐溶液和氢氧化钠溶液，再经过0.75％‑0.95％的氯化钠溶液洗换制备获得。本发明对现有氢氧化铝佐剂制备工艺进行改进，采用本发明方法可以实现氢氧化铝佐剂表面电荷和粒径趋于稳定且pH值更加接近于人体体液pH值，适用于一种或多种抗原的吸附，符合多种疫苗在制剂中的应用需求。

技术领域

本发明属于疫苗制剂领域，具体涉及一种氢氧化铝佐剂及其制备方法与应用。

背景技术

铝佐剂作为疫苗的免疫佐剂，已经使用有90年的历史了。由于其具有高吸附能力和对一些蛋白类抗原具有较好的吸附性而优于其它佐剂，它也是唯一被美国FDA认证的人用疫苗佐剂。早在1926年，Glenny等发现铝佐剂与白喉毒素(DT)混悬，明显增加白喉毒素的免疫原性。目前在用的铝佐剂主要有氢氧化铝、磷酸铝、氢氧化铝-磷酸铝混合物。

氢氧化铝佐剂广泛用于疫苗制备，其吸附能力是疫苗制备中关键指标之一。氢氧化铝佐剂颗粒均匀细小，比表面积大，才具备高吸附率条件。疫苗制剂中，其吸附率愈高，免疫效果就会越明显。

氢氧化铝佐剂制备的方法通常是向铝盐溶液中加入碱液，生成中性不带电荷的Al(H₂O₃)(OH)₃相互聚集而沉淀。氢氧化铝为两性化合物，等电点为11.4，因此，在生理pH值情况下使用时带正电荷，通过静电引力、疏水等作用力与抗原结合。

发明内容

本发明提供一种氢氧化铝佐剂及其制备方法与应用，本发明方法使制备出来的氢氧化铝佐剂粒径大小、吸附能力等理化性质均与商品化一致。

本发明技术方案如下：

一种氢氧化铝佐剂的制备方法，包括如下步骤：

1)在搅拌的条件下向0.85-0.95％(质量分数)的氯化钠溶液中同时滴加1-14％(质量分数)的铝盐溶液和0.4-4％(质量分数)的氢氧化钠溶液，通过调节所述铝盐溶液和所述氢氧化钠溶液的滴加速度维持反应体系pH值范围为5.5-6.4；待反应体系中铝离子浓度达到2-10mg/mL时，停止滴加所述铝盐溶液；继续滴加所述氢氧化钠溶液至反应体系pH值为6.4-7.2，即为滴定终点；

所述铝盐为硫酸铝钾(KAl(SO₄)·12H₂O)；

2)停止搅拌，待反应体系静止后，弃去上清，采用0.75-0.95％(质量分数)的氯化钠溶液进行换液，彻底去除游离的钾离子、硫酸根离子；

3)湿热灭菌；

所述湿热灭菌可采用药典方法，一般采用121℃，30-60分钟；

4)湿热灭菌后，在搅拌的条件下降温至室温；即可制得氢氧化铝佐剂。

本发明所述室温一般为15-25℃。

进一步地，步骤1)所述搅拌转速为100-1000rpm，优选为300-700rpm。

进一步地，步骤1)所述氯化钠溶液的浓度为0.9％(质量分数)。

进一步地，步骤1)所述铝盐溶液的浓度为8-10％(质量分数)。

进一步地，步骤1)所述氢氧化钠溶液的浓度为1-4％(质量分数)，优选为2％。

进一步地，步骤1)通过调节所述铝盐溶液和氢氧化钠溶液的滴加速度维持反应体系pH值范围为5.9-6.2。

进一步地，步骤1)待所述铝盐溶液滴加完后，继续滴加所述氢氧化钠溶液至反应体系pH值为6.5-6.8，即为滴定终点。

进一步地，步骤2)采用0.8-0.9％(质量分数)的氯化钠溶液进行换液。一般置换2-6次即可。