[发明专利]含有药物树脂复合物的释药可控的干混悬剂及其制备方法

说明书

本发明提供一种可经修饰组合设计后实现释药速度可控的口服干混悬组合物及其制备方法，其包含药学上可接受的赋形剂和一种经修饰的药物‑离子交换树脂复合物。其中药物‑离子交换树脂复合物包括药学上可接受的活性药物与药学上可接受的离子交换树脂结合形成的复合物和可对所述复合物进行修饰的可溶于水的聚合物体系。本发明提供了药物树脂复合物的制备与修饰方法以及包含这种复合物的干混悬剂的制备方法。在实现更好的掩味效果同时，可以根据不同的治疗要求实现释药速度可控，且颗粒小、在口中无沙砾感，尤其适用于儿童制剂。

技术领域

本发明涉及药物-离子交换树脂复合物的掩味干混悬剂，其经修饰与组合设计可提供在胃肠道中可控的释药特性，属于药物制剂领域。

背景技术

对于儿童用药，掩味是一大技术点，胶囊和片剂包衣由于患者吞咽能力的限制不适用于儿童，而颗粒包衣、微囊、固体分散体和包合物等方法的制备技术要求较高、生产过程复杂。离子交换树脂作为一种新型材料可以通过离子交换形成药物-离子交换树脂复合物，并且在一定离子浓度条件下将药物重新置换出来实现释药。离子交换树脂是一种不溶于酸、碱和有机试剂的高分子化合物，其化学稳定性良好，且具有离子交换能力。它的结构可分为两部分：骨架结构和活性基团，其中活性基团可以与外界离子进行交换药物离子与离子交换树脂的活性基团交换形成药物-树脂复合物，阻断药物与口腔苦味受体的接触而掩味，而且唾液中离子含量很少，基本不会发生药物解离，而在人体胃肠道中有大量的离子，可以与药物交换而发生释药过程。但是，对于巨苦的药物如某些抗生素，制成离子交换树脂虽然可以掩盖一定的苦味，但是考虑到儿童对味觉的敏感性，仍需加入大量的矫味剂，且最终掩味效果可能也有限。本发明提供的对药物-离子交换树脂复合物进一步修饰的方法，增强掩味效果。本发明提供的修饰方法可以根据释放要求选择相应的材料：对于速释型的药物，可以选择相应的修饰材料，增强掩味效果的同时不影响药物释放，对于缓释型药物，可以选择有延缓释放效果的修饰材料。

药物治疗的一个重要方面在于合理调节药物的作用时间，对于需要迅速起效的药物比如止吐药等，起效越快越好；而对于需要维持平稳的血药浓度的药物，制成缓释或控释制剂可以延长给药时间，减少服药频率，提高患者顺应性的同时减少用药总剂量，所以临床上，对于不同的药物有不同的释放要求。

目前上市的速释和缓释产品均很多。常用的速释制剂主要通过固体分散体、纳米混悬、包合技术和自乳化释药技术实现。固体分散体和纳米混悬均需要特殊的生产设备；包合技术产品多为片剂，不适用于儿童以及吞咽困难患者；自乳化释药技术产品贮存中的稳定性较难解决。常用的缓释制剂根据释药原理可分为骨架型、膜控型、渗透泵型、离子交换树脂及多技术复合型。骨架型缓控释制剂剂型较为单一，多为片剂，不适用于儿童以及吞咽困难患者；膜控型需要额外的包衣设备，并且需要额外考虑包衣材料的组成及稳定性，大大增加了工作量；渗透泵型主要用于片剂与胶囊剂，同样不适用于儿童以及吞咽困难患者。

离子交换树脂的释药效果只与树脂本身和胃肠道离子浓度有关，不受肠道pH值、酶活性及胃肠液体积的影响。由于在胃肠道内离子的浓度相对恒定，所以药物在体内可以按照一定速度释放。但是对于缓释型的树脂，在释放前期有药物突释现象，本发明通过进一步修饰可以改善突释现象。而且本发明提供的修饰方法和组合设计可以使药物达到特定释药特征：对于速释药物，可以在10分钟内释放80％以上的药物；对于缓释药物可以根据药物释药要求达到长时间的缓释效果；对于一些既需要迅速达到特定血药浓度又需要后续平稳释药的可以通过组合设计达到预定效果。

本发明载药过程和速释药物-离子交换树脂修饰过程不需要任何有机溶剂，只有部分缓释修饰材料需要低浓度乙醇溶解，制备工艺简单，制备成的干混悬剂颗粒小，在口中无砂砾感，口味良好，且可以根据不同的临床用药释药要求设计不同的组合，最大的提高疗效和患者顺应性。

发明内容

本发明的目的是提供一种可经修饰的释放可控的药物-离子交换树脂掩味干混悬剂的制备与组合方法，既可以明显掩盖药物的不良味道，又可以根据不同的治疗需要设计特定的释药组合，提高儿童患者的用药顺应性和药效。