[发明专利]一种达比加群酯固体脂质纳米粒及其制备方法

说明书

本发明提供一种达比加群酯固体脂质纳米粒，是由达比加群酯或其药学上可接受的盐、固体脂质纳米粒载体材料组成。本发明的固体脂质纳米粒是采用熔融‑匀化法制备的。本发明的固体脂质纳米粒可以显著的提高达比加群酯在水溶液中的溶解度，有效避免药物在胃肠道的降解和泄漏，并能控制药物的释放行为，减少单日给药次数，改善达比加群酯在胃肠道的溶出与吸收，同时有效抑制肠道P‑gp受体外排作用而促进吸收，从而显著地提高药物的生物利用度。本发明的固体脂质纳米粒稳定性好、生物利用度高、常用辅料易得、工艺可行性及重复性好、基本不产生三废。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种达比加群酯的固体脂质纳米粒及其制备方法与应用。

背景技术

达比加群酯甲磺酸盐Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate、结构如式一)是由德国勃林格殷格翰公司开发，于2008年4月在德国和英国上市，2010年在美国上市，2011年在日本上市，用于伴有心律异常（心房纤维性颤动）的患者以预防中风和血液凝结。其为近期成功开发的具有多种特点的新型抗凝血药物，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物，与华法林相比，此种药物的疗效相当，并没有增加出血的风险和肝脏毒性，同时起效迅速和不需要监测凝血功能，大出血事件显著降低；本品的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。

式一：

尽管达比加群酯在抗凝治疗领域是一项重大突破，但是较低的口服生物利用度大大制约了其在临床上的应用。达比加群酯为生物药剂学分类系统 （BCS分类）II类药物，水中溶解度极低，其表观溶解度随溶液pH值的增加而减小，但透膜性却反之增加。故而达比加群酯在胃液中虽然溶解度较高却难以被吸收，到达肠中后，随着环境pH升高药物大量析出，从而影响其生物利用度。研究显示达比加群酯为P-gp底物，口服吸收过程中易被肠壁细胞中的P-gp药泵识别而外排从而进一步减少其吸收。

目前唯一的上市剂型为口服速释微丸胶囊，含达比加群酯甲磺酸盐的酒石酸微丸胶囊，一方面通过制成盐类增加其溶解度，以及加入酒石酸提供一个相对较低的pH微环境也能在一定程度上促进其溶出。然而上述方法对药物吸收的改善作用有限，平均仅6.5%的口服生物利用度已经指出了问题。且因为酒石酸的加入，降低胃肠道pH同时使得胃肠道不良反应大大增加，成为口服本品的主要不良反应之一。上市剂型每天需服药2次，稳定性较差，需要采用防潮性能极高的硬双铝泡罩包装，胶囊取出后暴露于环境湿度下非常不稳定，有效成分易降解；且制备过程中需对环境湿度和产品水分控制极严，增加了生产成本和风险。

现有技术中关于达比加群酯制剂的研究，大部分是延续市售制剂仅解决其溶解度低的问题的思路，然而并未研究解决P-gp外排的技术问题。中国专利（公布号CN105997868A）公开了一种达比加群酯纳米混合胶束，采用薄膜分散法制备达比加群酯的soluplus/VitaminE-TPGS纳米混合胶束，虽然同时研究了提高溶解度和解决P-gp外排的问题，但是该剂型的制备工艺目前较难实现工业化生产、且需要使用大量的有机溶剂，严重污染环境，不符合日益严格的环保要求。

故而，开发出适宜工业化生产且符合环保要求的剂型，以减少达比加群酯在胃内的剂量泄露、增加达比加群酯在肠道的溶解与吸收、同时抑制P-gp外排来共同提高其口服生物利用度是相当有必要的。

发明内容

本发明人将达比加群酯和P-gp抑制聚合物辅料包裹于脂质载体材料制成的纳米粒中，可以显著的提高达比加群酯在水溶液中的溶解度，将更好地改善达比加群酯在胃肠道的溶出与吸收，同时抑制P-gp受体外排作用，从而显著地提高药物的生物利用度。

本发明的目的之一，提供一种高生物利用度的达比加群酯的固体脂质纳米粒载药系统。

本发明的目的之二，提供上述达比加群酯的固体脂质纳米粒的制备方法。