[发明专利]E选择素靶向的聚乙二醇两端双修饰抗肿瘤药物的合成及应用

说明书

本发明涉及一类新型的多肽‑聚乙二醇‑喜树碱类药物三元偶联物的设计与合成，包括两种偶联方式，共三种合成路线，同时还包括偶联物在水溶液中自聚为纳米粒子的性能及表征，其初步的体外抗肿瘤活性。这些偶联物可通过E选择素肽配体主动靶向肿瘤部位血管，同时还可在水溶液中自聚为纳米粒子从而通过EPR效应被动靶向于肿瘤部位。同时E选择素肽配体可抑制肿瘤细胞与血管内皮细胞的黏附从而具有抗肿瘤转移的潜力，在抗肿瘤药物开发应用方面具有广阔的前景。

技术领域

本发明属于新化合物合成和药物应用领域，尤其是一种E选择素靶向的聚乙二醇两端双修饰抗肿瘤药物及其合成和应用，涉及一类新型谷胱甘肽敏感的两亲性E选择素多肽配体-聚乙二醇-羟基喜树碱偶联物的合成及应用。

技术背景

E-选择素可特异性识别白细胞和肿瘤细胞表面的某些糖蛋白和糖脂分子的末端结构域，通过这种识别作用介导的E-选择素与白细胞或肿瘤细胞间的作用，可使白细胞或肿瘤细胞在内皮细胞黏附，继而随血流发生迁移，分别导致白细胞介导的促炎症反应和肿瘤细胞的扩散迁移。

E-选择素天然配体的结构特征仍未被完全阐明，有研究认为其特异性识别的天然配体可能包含糖类、肽类等多种结构类型，目前被广泛接受的E-选择素的主要天然配体结构为路易斯酸化的四聚糖结构sLex，理论上E-选择素的特异性配体可以作为靶向分子将其它抗肿瘤药物带到肿瘤部位，同时还可以发挥该配体对肿瘤细胞迁移的抑制作用，因此设计和合成E-选择素配体与抗肿瘤药物的偶联物有望达到肿瘤靶向和抑制肿瘤转移的双重作用。

纳米载体已经被广泛用于抗癌药物的转运来提高药物在水中溶解度和通过EPR效应提高肿瘤的被动靶向性，从而改善治疗效果。通常在高分子前药的制备中，常见的载体有右旋糖酐、血清蛋白、聚乙二醇等，其中聚乙二醇因其高亲水性、生物相容性好、无毒等优良特性，是FDA批准的可药用聚合物之一，它经常被应用于连接抗癌药物和治疗性蛋白，以提高药物的溶解度、生物利用度等。

发明人前期已构建合成一类聚乙二醇、E选择素肽配体、喜树碱类药物的三元偶联物并已申请专利(201610542481.8)，本发明是基于上述发明的技术背景所构建的一类新型三元偶联物，该类偶联物具有不同的偶联方式和合成方法，是一种线形偶联物。前述申请中因聚乙二醇和肽配体在同侧，因而受聚乙二醇链的干扰有可能导致肽配体不能有效与E选择素作用，从而不能有效发挥靶向作用，本发明所设计合成的该类线形偶联物，肽配体与药物分子各自在聚乙二醇两端，可有效避免上述潜在问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种E选择素靶向的聚乙二醇两端双修饰抗肿瘤药物及其合成和应用，具体涉及一种E选择素多肽配体-聚乙二醇—抗肿瘤药物三元线形偶联物的合成及应用，将E选择素多肽配体、聚乙二醇以及疏水抗肿瘤药物三者有机偶联起来，提供一种新型抗肿瘤药物靶向递送系统，该系统可通过其结构上的两亲性在水溶液中自组装为纳米胶束，从而通过EPR效应实现被动靶向于肿瘤部位，同时利用 E选择素配体将药物主动靶向于肿瘤新生血管。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

本发明的优点和积极效果如下：

1、本发明所涉及的全新偶联物作为递药系统合成简便，适用于多种疏水性抗肿瘤药物。

2、本发明通过引入亲水片段PEG，不但使偶联药物在水溶液中可自组装为纳米粒子，进而通过EPR效应来被动靶向于肿瘤部位，同时有望同时提高药物溶解度、延长体内循环时间、改善生物利用度等。

3、本发明通过引入E选择素多肽配体，可使药物主动靶向于肿瘤部位新生血管，降低药物对正常组织毒性。另外，药物可同时对肿瘤新生血管及临近的肿瘤细胞发挥杀伤作用，有望获得更好地治疗效果。本发明中E选择素多肽配体除了发挥肿瘤靶向作用以外，还可以抑制肿瘤细胞与血管内皮细胞之间的黏附作用，进而抑制肿瘤细胞的转移。

4、与本发明人前期所申请内容不同，本发明利用新的偶联方式合成线形的全新三元偶联物，有望完善或发现效果更为优良的药物分子。