[发明专利]一种西格列汀中间体的制备方法

说明书

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种西格列汀中间体的制备方法，所述的中间体具有如下式A结构：其中，R₁，R₂相同或不同的为氢或氨基保护基，R₃，R₄相同或不同的为氢或C1‑C5的烷基。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种西格列汀中间体的制备方法。

背景技术

西格列汀(Sitagliptin)，化学名为(2R)-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-胺，结构式如下：

它是美国默克(Merck)公司研发的二肽基肽酶-Ⅵ(DPP-Ⅵ)抑制剂的第一个产品。2006年10月，其磷酸盐一水合物作为首个二肽基肽酶-Ⅵ(DPP-Ⅵ)抑制剂被美国FDA批准上市，临床用于治疗2型糖尿病。该药的优点是不良反应少，低血糖风险低和不引起体重增加。

现有技术中，3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物(结构式A)

是合成西格列汀的中间体化合物，如参考US7468459中的方法，经不对称催化的方法可以进一步制备得到手性胺中间体式8化合物，如参考EP2423178A1中提供的方法，手性胺中间体化合物进一步与式9化合物经缩合反应制备得到式10化合物，再经脱氨基保护基制备得到西格列汀，反应路线如下：

现有技术中，西格列汀中间体3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物，均是通过β-羰基酯化合物经胺化反应制备，可参考WO2010099698，WO2009064476，WO2010099698，CN101468988和CN101417999等。

有必要开发更多的收率高，具备工业化应用前景的西格列汀中间体3-氨基或取代氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物的制备路线，相比于由β-羰基酯化合物经胺化反应，具备原料方便易得，成本低，更加经济等优势。

发明内容

本发明提供了一种西格列汀中间体3-氨基或取代氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物的制备方法，原料方便易得，成本低，收率高，适宜于工业化生产制备。

为了实现本发明的目的，本发明提供了如下技术方案：

首先，本发明提供的西格列汀中间体，是一种具有如下式A结构的化合物：

其中，R₁，R₂相同或不同的为氢或氨基保护基，所述氨基保护基可以为叔丁氧羰基，苄基或苯甲酰基。R₃，R₄相同或不同的为氢或C1-C5的烷基。

该式A化合物化学名称为3-氨基或取代氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物，当为3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物时，由2,4,5-三氟-苯乙腈类化合物与有机金属试剂反应后，经碱处理制备。反应方程式如下：

其中，R₃，R₄相同或不同的为氢或C1-C5的烷基。其中，Metal为金属，如锌粉等。X为卤素，如溴或氯等。

进一步地，本发明提供了一种3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁烯酸衍生物的制备方法，由有机金属试剂与2,4,5-三氟-苯乙腈类化合物反应在活化试剂的作用下反应后，经碱处理制备得到。反应方程式如下：